Fuse Biotherapeutics开发高效低毒的PD-1/IL-18双特异性融合蛋白

PD-1抑制剂对终末耗竭T细胞无效且无法解决TME中髓系来源抑制细胞等问题，细胞因子疗法激活T细胞增殖与细胞毒性存在两大障碍。IL-18因独特优势成为融合蛋白理想候选细胞因子，但将细胞因子与PD-1抗体融合存在技术难题。美国Fuse Biotherapeutics通过蛋白工程构建高减毒且抗IL-18BP抑制的IL-18变体，将其与抗PD-1抗体融合，在保留PD-1阻断功能的同时精准激活PD-1⁺T细胞，提升抗肿瘤活性且毒性可控。公司通过定点突变技术对IL-18进行双重改造，构建不同减毒程度变体，其中IL-18mutE4（10000倍减毒）被证实为最优候选，完全不与IL-18BP结合，且与IL-18Ra结合亲和力显著降低。