中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根等报道第二代PRMT5抑制剂

中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根团队在《药物化学杂志》上发表了一项关于肟醚类第二代PRMT5抑制剂的研究。该研究通过骨架跃迁将AM-9747的嘧啶末端改造为肟醚侧链，系统构建并合成了27个全新衍生物。代表化合物I-14在生化水平上对PRMT5·MTA的IC50达到4.4 nM，在MTAP-null的HCT116和MDA-MB-231模型中分别呈现1341倍和1459倍的细胞选择性，显著优于临床参照物MRTX1719。体内外机制研究表明，I-14可浓度依赖地降低SDMA修饰、升高cleaved-caspase-3/cPARP，诱导肿瘤细胞凋亡；大鼠口服生物利用度为35.2%，半衰期约2小时。在MDA-MB-231异种移植模型中，100 mg/kg剂量每日灌胃可实现84.8%的肿瘤生长抑制，且未出现明显毒性。这项研究为三阴性乳腺癌的精准治疗提供了高效、高选择性、可口服的候选分子I-14，并开辟了新的开发路径。