中科院海洋所张伟团队ACS Catal揭示蒽环类药物甲基转移酶功能分化的分子机制

中国科学院海洋研究所张伟团队在蒽环类抗生素生物合成机理研究中取得重要进展，首次系统阐明了同源甲基转移酶DnrK与RdmB催化功能分化的结构基础。研究发现并验证了控制其反应路径选择性的关键氨基酸残基（“分子开关”），并通过理性酶工程实现了对催化功能的精准定向调控。这项工作不仅深化了对天然产物生物合成中酶功能进化与可塑性的理解，还为基于合成生物学策略创制结构新颖、活性优化的蒽环类衍生物提供了理论与技术支撑。研究成果发表在《ACS Catalysis》上。通过结构修饰优化蒽环类化合物的药理活性并降低毒副作用是药物化学与合成生物学的重要目标。DnrK和RdmB虽三维结构高度保守，却能在C10位催化不同的化学反应：DnrK主要催化10-脱羧反应，而RdmB则主导10-羟化反应。研究团队利用结构生物学和定点突变等手段，锁定DnrK蛋白α-16螺旋上的第299位谷氨酸残基为核心调控位点，生化实验证实该位点性质直接决定了催化反应的走向。