基础医学院/肿瘤医院雷群英团队揭示支链酮酸作为信号代谢物被NOT

复旦大学基础医学院雷群英团队在《自然-免疫学》上发表的研究揭示，肿瘤细胞分泌的支链酮酸（BCKA）作为信号代谢物，被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的NOTCH2蛋白直接感知，进而驱动巨噬细胞向免疫抑制表型转化，促进肿瘤恶性进展。研究发现，KRAS突变肿瘤细胞是微环境中主要摄取并代谢支链氨基酸（BCAA）的细胞类型，特异性敲除BCAA代谢关键酶BCAT1可显著延缓肿瘤生长。进一步分析表明，BCKA通过SLC16A1转运蛋白进入TAMs，并直接结合NOTCH2的NICD2结构域，抑制E3泛素连接酶FBXW7介导的NICD2降解，从而稳定NICD2蛋白水平，持续激活NOTCH2信号通路，促使TAMs呈现更强的抗肿瘤特性。这一发现为靶向肿瘤代谢与免疫微环境的联合治疗策略提供了新的理论依据和潜在干预靶点。