Nat. Chem. Biol破解紫杉醇耐药密码：一个微管蛋白上的变构位点决定药物成败

该研究揭示了β3-微管蛋白同种型中保守残基S239通过长程变构效应调控紫杉醇的结合亲和力与微管稳定性，从而影响药物疗效。香港大学Shih-Chieh Ti团队利用生物物理、结构生物学和细胞功能实验，发现不同的人类微管蛋白同种型（如α1A/β3、α1A/β2B和α1A/β4B）对紫杉醇的结合亲和力存在显著差异，其中α1A/β3微管蛋白的Kd值约为13.6 µM，而α1A/β2B和α1A/β4B微管蛋白的Kd值约为4.5-5.2 µM。这一发现不仅澄清了紫杉醇耐药性的分子根源，也为基于微管蛋白同种型特异性的精准药物设计提供了重要启示。研究还通过序列比对锁定了三个关键残基：A218、S239等，这些残基在β3-微管蛋白中保守但在其他同种型中存在差异，进一步阐明了微管蛋白变异体对药物疗效的影响机制。