靶向展示降解基团实现带电分子胶的发现

靶向蛋白降解（TPD）技术是药物研发的前沿领域，通过小分子诱导E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用，使其被泛素化并经蛋白酶体系统降解。目前，PROTAC和分子胶降解剂大多使用CRL家族蛋白配体，但存在耐药性和组织分布局限等问题。近日，斯坦福大学Nathanael S. Gray团队与马克斯普朗克生物化学研究所Brenda A. Schulman团队合作，在《Nature Chemical Biology》上发表了一项研究，发现了首个代谢激活的带电分子胶ZZ1，并成功利用新型E3连接酶复合体CTLH实现了对BET家族蛋白的降解。研究者采用“底物展示”策略，筛选出能诱导BRD4降解的候选分子ZZ1，该分子表现出对BRD3、BRD4及BRD2的选择性降解，并且其降解活性依赖于蛋白酶体途径，而非传统的CRL家族蛋白。通过CRISPR筛选，确定了CTLH E3泛素连接酶复合体中的WDR26和YPEL5是ZZ1发挥作用的核心组件。体外生化实验进一步证实，YPEL5作为底物受体，在ZZ1存在下直接招募BRD4 BD1。这项研究为开发新型E3泛素连接酶配体提供了重要进展。