中国药科大学邹毅团队首次开发全新骨架PARP14抑制剂XW-17

中国药科大学邹毅团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，首次开发了全新酞嗪酮骨架的PARP14抑制剂XW-17。该抑制剂酶活IC₅₀低至3.03nM，对PARP1选择性超过9900倍，在AD小鼠模型中，100 mg/kg剂量疗效显著优于500 mg/kg的RBN-3143及临床用药Upadacitinib。PARP14是单ADP-核糖转移酶，通过介导IL-4/STAT6/Th2和IL-6/STAT3/Th17信号通路，驱动Th2、Th17细胞分化，上调炎症因子表达，是治疗2型炎症疾病的理想靶点。然而，现有PARP14抑制剂多以喹唑啉酮为核心骨架，需高剂量才能发挥药效，存在安全性风险。为突破这一瓶颈，研究团队采用基于结构的虚拟筛选策略，从ChemDiv百万级化合物库中筛选出具有酞嗪酮母核的苗头化合物Y043-2114，并进一步优化，最终开发出高效、高选择性的XW-17。