497. Kevin Moreau团队在《Nat Commun》发表二氢尿嘧啶类 CRBN配体：规避 IMiD类异双功能降解剂安全性风险的新策略

Kevin Moreau 团队在《Nature Communications》发表了一项研究，旨在解决免疫调节亚胺药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺在多发性骨髓瘤治疗中的血液毒性问题。这些药物通过结合E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）诱导关键转录因子Ikaros和Aiolos的降解，但同时也导致了严重的血液系统副作用。研究团队开发了一种新型二氢尿嘧啶（DHU）类CRBN配体，以规避IMiD类异双功能降解剂的安全性风险。该研究通过高通量蛋白质组学筛选平台评估了现有IMiD类PROTACs的新底物脱靶风险，并深入阐明了Ikaros降解导致的造血系统损伤机制。这一新策略为设计仅募集E3酶而不产生新底物降解活性的新型CRBN配体提供了重要基础，有助于拓展靶向蛋白降解技术在慢性病治疗中的应用。