《Nature Reviews Drug Discovery》开启降解新时代：生物降解剂挺进临床

《Nature Reviews Drug Discovery》近期发表的综述文章聚焦于基于抗体的胞外靶向蛋白降解剂（extracellular targeted protein degraders）的临床进展。这类“生物降解剂”正在成为靶向蛋白降解工具箱中的新成员，旨在摧毁癌症和自身免疫疾病中的胞外及细胞膜相关致病蛋白。传统靶向蛋白降解技术如PROTACs和分子胶主要利用蛋白酶体降解细胞内靶蛋白，而细胞外或膜蛋白需要借助内吞-溶酶体途径。生物大分子降解剂通过诱导邻近机制将靶蛋白拖入细胞内溶酶体降解。关键技术里程碑包括2019年LYTAC、2020年MoDE-A、2021年AbTAC和2022年PROTAB等。此后，多种新型生物降解剂如KineTAC、TrainTAC、CyPhER等相继涌现。EpiBiologics公司的EpiTAC平台利用双特异性抗体格式，通过结合靶蛋白和特定内化受体触发内化降解。其候选药物EPI-326在多种EGFR突变的异种移植模型中显示出显著的肿瘤缩小效果，并且在非人灵长类动物中未见典型EGFR相关毒性。