一、需求描述
寻求成果转化合作伙伴，意向合作方式：技术开发、合作开发，有意者欢迎沟通。

二、项目概况
基于斑马鱼模型的药物早期安全性评价关键技术及应用

1、简介

本成果基于 30 多个斑马鱼转基因、突变体品系，采用 3D 器官可视化检测、活体无创生物荧光表征、表型组 - 行为组 - 代谢组 - 转录组多组学联用等现代技术，构建了系统的药物早期安全性评价技术体系，实现了大批量微克级样品的毒性快速评价，实验总耗时≤ 7 天，相较于哺乳动物实验成本降低约 90%，达到国际先进水平。系统评价了异烟肼、吡嗪酰胺、香青兰总黄酮、饲料添加剂阳菊副产物以及常见环境污染物的肝脏、心脏、神经、肾脏毒性；利用炎症状态的斑马鱼考察异烟肼和雷公藤甲素肝毒性，更好地模拟临床患者病理状态，建立针对特殊人群的药物早期安全性评估模型；利用毒性标志物 miR-122 对雷公藤多苷这一治疗类风湿性关节炎等免疫疾病的药物的肝毒性进行评价，挖掘基于斑马鱼模型的早期药物毒性响应生物标志物。通过本项目建立了药物早期活性-毒性一体化的斑马鱼评价技术体系，用于药物、化妆品、食品、环境污染物的生物监测及安全性评价，为医药、食品、化妆品等企业产品的研发提供准确、快速、高通量的安全性评价服务。

2、核心技术及指标

1）建立了系统全面的靶器官毒性、系统毒性、发育毒性、生殖毒性、神经毒性、致癌毒性和急性毒性等斑马鱼药物早期安全性评价新技术，大幅提升了评价指标的数量和质量，其中首创肝脏面积指数等 4 项高灵敏度评价新指标。建立了安全性评价标准操作规程（SOP），重复性变异系数＜ 5%，实现了药物研发早期毒性化合物“早发现、早淘汰”，缩短研发进程。

2）自主研发了 12 种用于斑马鱼安全性评价实验的新装置，为斑马鱼无创获取、精准定量给药、快速精准换液、数据快速采集等关键实验操作提供了支撑，有效提高了评价效率和实验结果的准确度。

3）解决了天然药物前期样品量不足难以进行系统性毒性评价的技术难题 , 本技术实验所需样品量仅为啮齿类哺乳动物的 0.1 ～ 1%，应用于创新药物早期安全性评价效果显著。近三年已为新药研发机构评价了大量样品，研发机构根据评价结果及时淘汰或修饰相关化合物，节约研发成本约 8000 余万元。本体系还用于中药毒性物质追踪、配伍禁忌、配伍减毒和毒性作用机制研究等，突破了中药样品数量庞杂导致实验成本过高的局面。

4）建立针对特殊人群的药物早期安全性评估模型，解决疾病状态下药物应用安全性评价问题，进一步完善现有的药物评价体系。

5）建立早期、敏感的药物毒性预警信号分子的检测技术，解决目前药物毒性监测缺乏早期、敏感的毒性生物标志物的瓶颈，对于用药安全性控制具有重要意义。

3、产业上下游情况介绍，项目效益分析
1）开展新药发现的新模型、新技术研究，为创新药物研发提供更多的候选化合物和候选药物，是制药工业领域新旧动能转换急需的重要研究技术,符合我省新旧动能转换“十大产业”发展的要求。药物安全性评价技术处于新药研发链条的前端，国际国内科研单位和制药企业都在抢占评价技术的制高点，重要性不言而喻。“快速精准”是目前国际药物早期筛选领域追求的理想目标。采用先进的模型、技术和方法提高早期预测的准确性、缩短试验周期、减少哺乳动物的使用数量都是未来行业发展的趋势和要求。

2）本项目利用新型模式生物斑马鱼，建立了药物早期安全性评价关键技术，解决现存的筛选领域重大技术问题，缩短研究周期，降低研发成本，减少新药发现的盲目性，提高药物发现的命中率和新药开发的成功率，满足人类健康需求。该项目的实施对于推动学科发展、体现山东区域特色和技术优势，加强和提升我国创新药物的研发能力，同时对我国人口健康、社会和经济的可持续发展有着重要的战略意义。

3）团队利用本成果开展技术服务，累计为 26 家高校和医药研发机构提供早期安全性评价服务 100 余项，样品数量总计 2200 余个。为 18 家大型医药企业产品研发提供技术支撑。建成了比较完善的基于斑马鱼模型的药物早期安全性评价技术体系，并应用于创新药物的早期毒性评价，技术体系优势突出，应用效果明显，应用前景广阔，经济社会效益显著。

4、知识产权情况

本成果具有自主知识产权，授权发明专利27项，发布团体标准5项，发表论文100余篇，获得山东省高等学校科学技术优秀成果一等奖1项。

5、成果成熟度

市场化阶段。