一、产品名称
莱达西贝普（商品名暂定乐瑞泊/乐泊平）

二、产品领先性/创新性
潜在的全球同类最佳PCSK9抑制剂

三、产品介绍
启动时间：
2023年9月12日，海森生物和LIB Therapeutics Inc.联合宣布就海森生物在大中华区（包括中国大陆和港澳台地区）开发及商业化Lerodalcibep达成许可协议。

应用领域：
Lerodalcibep用于治疗成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），或其高危患者，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以及成人和10岁以上儿童的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者

解决路径：
Lerodalcibep是一种基于Adnectin设计的分子量较小的融合蛋白，是新型第三代PCSK9抑制剂，已被开发为一种每月一次、注射容积小、每次仅需一针皮下注射、居家或旅行时方便携带、无需冷藏的更方便患者使用的药物。这些特点使Lerodalcibep有望成为已获批准的PCSK9抑制剂中独特的替代品。Lerodalcibep的抗PCSK9结合域是一个分子量仅为11kDa称为adnectin的多肽，能与人类的PCSK９高度亲和，其亲和力达到亚纳摩尔级，并且与人血清白蛋白融合，以延长血浆半衰期。

当前进展：
2025年2月10日，海森生物美国合作伙伴LIB宣布其生物制品Lerodalcibep上市申请获FDA受理
2024年11月16日，海森生物I类创新药Lerodalcibep III期临床试验完成首例受试者入组给药
2024年5月26日-29日, 海森生物合作伙伴LIB在第92届EASC上宣布 Lerodalcibep两项III期LIBerate研究取得积极结果
2024年5月17日，海森生物宣布第三代新型PCSK9抑制剂Lerodalcibep临床试验申请已获得NMPA药品审评中心批准，用于治疗高胆固醇血症患者
2024年4月8日, 海森生物合作伙伴LIB在2024美国心脏病学会年会宣布LIBerate-HR研究取得积极结果

四、产品创新性
解决方案的技术创新点：
首先，从技术层面，Lerodalcibep有助于减少患者注射部位不良反应和免疫原性。
Lerodalcibep是首款针对PCSK9的融合蛋白，其由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。其中，PCSK9结合域Adnectin与其来源的人III型纤维连接蛋白第10结构域81%的氨基酸序列二者是相同的，从而在实现与人PCSK9高亲和力的同时也最大化地保持了野生型人纤维连接蛋白序列。通过mRNA展示技术修饰，以浓度依赖的方式与人体PCSK9以高亲和力结合（3.8nM）。此外，HSA还可增加Lerodalcibep的溶解度，允许其在高浓度下形成制剂以实现更小溶剂皮下注射给药。Lerodalcibep的分子量仅为77 kDa，明显小于依洛尤单抗（144 kDa）和阿利西尤单抗（146 kDa），这意味着相较于后两者，接受Lerodalcibep治疗的患者所需的药物剂量更低（注射剂量1.2ml），从而有助于减少患者注射部位不良反应和免疫原性。

其次，Lerodalcibep更少的注射次数也能减少产生抗药抗体的可能性。
HSA与Adnectin的融合增加了该蛋白的分子体积，可降低从肾脏的滤过；而且，HSA与人FcRN(新生儿Fc受体)相互作用减少了溶酶体的降解，可使其半衰期延长至12-15天；每月仅需注射一针。相较于单抗类药物，Lerodalcibep的患者依从性更高，并且更少的注射次数也能减少产生抗药抗体的可能。

此外，Lerodalcibep具备室温稳定性，降低临床运输成本的同时也提高患者携带便捷性。
Lerodalcibep中HSA与天然野生HSA相比存在单个氨基酸的变化，即第34个氨基酸残基天然存在的半胱氨酸被丙氨酸取代，这不仅可降低外周血单核细胞的增殖，而且通过降低Lerodalcibep的聚集（与无该点突变的融合蛋白相比）增强其稳定性。Lerodalcibep可室温条件下保存长达6-9个月，非极端高温无需冰袋，携带更方便，而传统的PCSK9单抗长时间储存需要冷藏保存。这在一定程度上能够降低运输成本，且药物存储过程发生变质的风险也会更低。

综上，产品解决对传统医疗实践的影响非常大：其一是该融合蛋白本质上可最大程度降低分子的固有免疫原性，其二是便于常温长期的保存，其三是每月皮下注射一次，不需要更换剂量。这三个特点均可进一步改善患者使用的依从性。

五、临床与应用价值
临床需求及市场空间：
心血管疾病（CVD）是全球范围内威胁人类生命健康的最主要的慢性非传染性疾病，是死亡和致残的首要原因。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD）为主的CVD是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上。尽管国内外指南均将他汀类药物作为降脂基础用药，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的达标率仍较低，尤其是对ASCVD极高危或超高危风险人群，远未达到血脂管理指南所推荐的LDL-C达标水平。因此，在他汀治疗基础上联合使用PCSK9抑制剂，使患者LDL-C水平早期快速达标显得重要且紧迫，特别对于超高危患者，当基线LDL－C较高（未使用他汀类药物患者，LDL-C≥4.9 mmol/L; 或服用他汀类药物患者，LDL-C≥2.6mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标时，更需考虑尽早使用PCSK9抑制剂。

在临床治疗的应用效果：
Lerodalcibep作为一种新型第三代PCSK9抑制剂，是一种重组融合蛋白生物治疗药物。境外注册性临床3期试验结果已充分证实Lerodalcibep能显著且持久地降低LDL-C水平，同时显示出良好的安全性。
1. Lerodalcibep降低LDL-C疗效与第一代PCSK9抑制剂单克隆抗体相当；
目前国内已被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的PCSK９单克隆抗体如依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗等，在他汀类药物治疗的基础上进一步降低LDL-C水平约为60%。Lerodalcibep境外已完成的三个注册性关键3期临床试验，即LIB003-004（一项在478例诊断为杂合子型家族性高胆固醇血症的患者中接受24周LIB003 300mg Q4W SC治疗的随机双盲、安慰剂对照研究）,LIB003-005（一项在922例ASCVD或ASCVD极高风险患者中接受52周LIB003, 300mg Q4W SC治疗的随机双盲、安慰剂对照研究）和LIB003-006（一项在922例ASCVD或ASCVD极高/高风险患者中接受52周LIB003 300mg Q4W治疗的随机双盲、安慰剂对照研究）的结果表明：LDL-C降低幅度为60%, 与上述PCSK9单抗疗效基本相当；
2. Lerodalcibep降低LDL-C疗效优于第二代siRNA PCSK9抑制剂英克司兰钠；
LIB003-012研究是一项在境外开展的Lerodalcibep与siRNA PCSK9抑制剂英克司兰钠(Inclisiran)疗效比较的国际多中心研究，也是全球首个与siRNA PCSK9抑制剂开展的头对头研究。166名CVD或CVD极高危患者1:1比例随机分配到每月一次接受Lerodalcibep 300mg或第1和90天分别接受英克司兰钠 284mg治疗，在第270天，Lerodalcibep组和英克司兰钠组的平均LDL-C水平较基线分别降低了53%和45.3% (p=0.0319）；Lerodalcibep治疗组58%的受试者达到EAS/ESC推荐的LDL-C双重目标值，而英克司兰钠治疗组仅有42%。非HDL-C、Apo B和Lp(a)较基线的下降幅度，Lerodalcibep较英克司兰钠组更为显著（P＜0.05）。该研究证实了Lerodalcibep降低LDL-C的疗效优于英克司兰钠。
3. Lerodalcibe每月一次给药，长期用药其降低LDL-C疗效稳定持久
关键3期临床试验的受试者将转入开放标签扩展(OLE)研究,继续接受Lerodalcibep 300mg Q4W SC治疗72周（原随机双盲研究中接受安慰剂的受试者将会转而接受Lerodalcibep治疗）,结果均显示出了随时间推移，LDL-C能持久且无明显波动地维持最大程度的降低，充分证实Q4W给药一次对疗效长期维持的可靠性。

六、发展潜力
1. Lerodalcibep在海外约3000例研究参与者的临床试验安全性数据表明该融合蛋白分子较单克隆抗体PCSK9抑制剂安全谱更广、不良反应尤其是注射部位反应发生率更低。与PCSK9单抗相比，Lerodaocibep未报告新发糖尿病、严重的CK或ALT/AST异常增高、超敏反应、因肝损伤而停药或退出研究等安全性风险，为患者提供了更为可靠的安全性保障；在中国境内刚刚完成的针对中国健康人群所进行的临床1期研究（n=30）也证实了良好安全性，无严重不良事件发生，无注射部位不良反应发生，免疫原性的检测结果为阴性。

2. 由于临床上尤为重视LDL-C的早期、快速达标并长期维持在指南推荐的达标水平，以减少LDL－C的累积暴露，从而让ASCVD患者或其ASCVD高风险患者获益。然而，若要实现这一治疗目标，提高患者用药的依从性非常重要。依从性除了与上述的安全性有关外，还直接与用药的便利性、患者用药体验、药物的可及性及可支付性等密切相关，Lerodalcibep在依从性方面存在着突出的优势：
1） 更低的给药频率：每4周皮下注射一次（仅13针/年，而依洛尤单抗420 mg
Q4W需注射39针/年，阿利西尤单抗75 mg Q2W/依洛尤单抗140 mg Q2W
需注射26针/年）；
2） 更小的给药容积：每次仅需注射一针，容积仅为1.2mL；
3） 更方便的用药选择。
4） 更易保存，便于携带：在25°C下长期至少6个月稳定；

七、行业潜力
融资情况：
2023年4月20日，康桥资本和海森生物联合宣布海森生物完成了3.15亿美元的融资。该轮融资由康桥资本和阿布扎比主权财富基金穆巴达拉投资公司共同领投，其它机构投资者跟投。募集资金将用于未来的收购和创新产品管线的业务发展。