Merck等21家单位联合阐述  TPD的毒性如何规避？

2026-04-26 cDRUGS 等2家媒体报道 科研进展

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Merck等21家单位联合在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表研究，探讨了如何系统、有效地评估和规避CRBN降解剂的脱靶毒性。大多数靶向蛋白降解剂（TPD）依赖于招募CRBN E3连接酶，但CRBN不仅会降解目标蛋白，还会降解非预期的新底物，这可能导致严重的脱靶毒性。研究者通过对比IMiD、新型分子胶和PROTACs导致的CRBN新底物降解谱，发现这些降解谱有重叠但不完全相同。例如，某些PROTACs虽然避免了对IKZF1/3的降解，但仍可能带来新的、意想不到的降解目标。因此，每个分子都必须单独评估其全蛋白质组的选择性。此外，CRBN类药物还存在致畸性的风险，如SALL4蛋白的降解，这是其主要的毒性来源之一。该研究强调，在设计新的CRBN降解剂时，必须从机制上理解并在方法上创新，不能只关注靶点降解，还需全面考虑全蛋白质组的变化。（摘要由动脉网AI生成）