Cell：王俊/娄继忠/陈伟揭示了LAG-3免疫检查点独特激活机制和自身免疫治疗全新策略

2025-07-03 iNature 等2家媒体报道 科研进展

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该研究揭示了LAG-3免疫检查点的独特激活机制，并提出了一种新的自身免疫疾病治疗策略。研究人员发现，仅MHC II类相互作用不足以实现最佳的LAG-3功能，而LAG-3在空间上接近T细胞受体（TCR）但不接近CD4共受体，这是由同源肽MHC II类促进的，并且对CD4+ T细胞的抑制至关重要。从机制上讲，LAG-3通过其细胞内FSAL基序与TCR信号成分CD3ε形成缩合物，破坏CD3ε/淋巴细胞特异性蛋白激酶（Lck）的结合。为了利用这种邻近性并最大限度地抑制LAG-3依赖性T细胞，研究人员开发了一种Fc减毒LAG-3/TCR抑制性双特异性抗体，绕过了同源肽MHC II类的要求。这种方法能够有效抑制CD4+和CD8+ T细胞，并缓解小鼠模型中的自身免疫症状。这项研究强调了LAG-3/TCR顺式邻近靶向治疗在缺乏有效和耐受性良好的免疫疗法的T细胞驱动的自身免疫性疾病中的潜力。（摘要由动脉网AI生成）