《Nat Commun》：PLD3通过影响线粒体溶酶体代谢调控AD病理

2023-06-20 brainnews 等1家媒体报道 科研进展

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2023年6月20日获悉，《nature communications》期刊上发表了题为“Phospholipase D3 degrades mitochondrial DNA to regulate nucleotide signaling and APP metabolism”的文章。作者发现线粒体DNA（mtDNA）是主要的生理底物，并显示其在PLD3缺陷细胞的溶酶体中明显积聚。mtDNA的增加产生了降解（蛋白水解）瓶颈，这与pink1依赖性的线粒体自噬增加有关。溶酶体mtDNA向胞质渗漏激活cGAS-STING信号，上调自噬，诱导淀粉样蛋白前体C末端片段（APP-CTF）和胆固醇积累。作者也进一步描述了一种机制，即膜完整性降低可能使线粒体DNA从溶酶体泄漏，以激活胞质cGAS-STING信号传导、自噬和破坏APP分解代谢。PLD3中改变的核酸外切酶活性可能过度激活STING信号传导，启动线粒体功能障碍、APP和胆固醇代谢之间的串扰，这些都是AD突出的细胞特征。