基于简化CRBN配体设计开发高效IRAK4靶向PROTAC

2025-03-29 精准药物 等2家媒体报道 科研进展

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清华大学饶燏团队在《Chinese Chemical Letters》上发表了一项研究，报道了一种基于简化CRBN配体设计的高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07。该化合物的DC₅₀为1.14 nM，在抗炎活性上优于临床II期的IRAK4降解剂KT-474。IRAK4是先天免疫信号通路的关键调控因子，其激酶活性和支架功能双重作用导致传统抑制剂难以完全阻断炎症反应。PROTAC技术通过降解IRAK4蛋白可同时消除其酶活和非酶活功能，对炎症的抑制更彻底。目前临床上现有的IRAK4靶向PROTAC降解剂KT-474合成步骤复杂，需要经过19步反应。因此，开发合成路线更简洁、同时具备高效抗炎活性的IRAK4降解剂具有重要价值。研究团队通过三个阶段的PROTAC库构建与筛选工作，最终获得了高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，为自身免疫疾病的治疗提供了新的策略。（摘要由动脉网AI生成）