Nat. Chem. Biol./同源蛋白跃迁与立体共价探针结合发现CCNE1-CDK2变构位点

2025-05-04 cDRUGS 等3家媒体报道 科研进展

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Scripps研究所的Benjamin F. Cravatt教授团队通过同源蛋白跃迁及立体共价探针技术，发现了cyclin E-CDK2复合物中的一个变构位点。研究基于CCNE2的C109和CCNE1的N112之间的相似性，对CCNE1进行N112C突变，并利用立体共价探针筛选出优选分子WX-02-520 (9)。进一步通过NanoBRET和gel-ABPP验证了一种新的可逆抑制剂I-125A与CCNE1:CDK2复合物的结合，发现该复合物至少存在两个不同的小分子结合口袋。晶体结构解析确认了变构口袋的存在，并表明立体共价探针和I-125A具有竞争性。功能实验显示I-123A能抑制CCNE1:CDK2底物RB1和H1的磷酸化，而立体探针则影响底物范围。最终，通过优化的NanoBRET筛选方法验证了高通量筛选的可靠性。这项研究展示了立体共价探针与ABPP联合在药物研发中的巨大潜力。（摘要由动脉网AI生成）