TYRO3/MERTK双靶点抑制剂UNC9435的发现

2025-04-24 精准药物 等2家媒体报道 科研进展

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近期，JMC报道了一种新型TYRO3/MERTK双靶点抑制剂UNC9435（化合物44）的发现与优化过程。该研究通过基于结构的药物设计、系统的构效关系分析及多层次生物学验证，实现了对TYRO3和MERTK的高效选择性抑制，并展示了其在抑制肿瘤细胞增殖和调节肿瘤免疫微环境中的双重作用。TAM家族受体酪氨酸激酶（包括TYRO3、AXL、MERTK）在肿瘤发生、转移和免疫逃逸中发挥重要作用。现有抑制剂多为单靶点或双靶点MERTK/AXL抑制剂，缺乏针对TYRO3/MERTK的选择性双重抑制剂。研究以化合物1为起点，通过对其苯环取代基和哌啶环修饰进行优化，最终得到化合物44，其对TYRO3和MERTK的IC50分别达到3.7 nM和1.1 nM，对AXL和FLT3的选择性倍数分别为46倍和400倍。分子对接模型揭示了化合物44的选择性源于靶点结合口袋的空间适应性差异。（摘要由动脉网AI生成）