对话药明生物周伟昌：培养基产业已到爆发式增长点【生物工艺灼见】

今年年初，药明生物首席技术官、执行副总裁周伟昌博士在专业期刊GEN News上发表了观点文章，介绍了未来生物工艺技术的发展趋势。

周伟昌认为，新冠治疗药物研发达到了前所未有的推进速度，这可能会拉开生物制品研发变革的序幕，加速开发时间表成为了未来生物工艺发展的重要特征之一。除继续应用创新技术缩短研发时间外，生物工艺开发也将进一步聚焦于降低生产成本。

在2012年冬天加入药明生物之前，周伟昌已经在美国生物制药行业工作了近20年，其中在美国默沙东、PDL美国医药公司、美国健赞公司分别工作了近9年、6年和5年。他凭借在蛋白质表达，细胞培养方面全球领先的成就，在业界备受推崇。治疗性蛋白、单抗和病毒疫苗生产工艺的开发及产业化，都是他擅长的领域。

在药明生物，周伟昌为建立生物制药工艺开发平台打基础，从0到1开始建立起了全面技术团队和CMC（生产控制）平台。现在，由周伟昌直接领衔的生物制药开发团队已经超过了4000人，是药明生物内部最大的团队，也是国际该领域最大的团队。

基于在中国和美国丰富的工艺开发及产业化经验，周伟昌对生物制药的产业链、生物制药工艺的发展趋势，都有着自己独到的观察和见解。

细胞培养基是生物制药环节中最关键的材料之一，也是生物医药产业化发展的刚需。近期，动脉新医药联合赛默飞，专访了周伟昌博士。

周伟昌博士回忆了自己和培养基产业的渊源，以及培养基生产原料的发展趋势，介绍了药明生物最新的工艺进展，并分享了对产业的最前沿洞见——新兴技术创新如何缩短研发时间，降低成本，拉开生物制品研发变革的序幕。

自2011年成立以来，药明生物通过服务大型企业、赋能中小企业的一体化CRDMO（合同定制发现、开发和生产）商业模式，迎来了持续高速发展，在2021年，更是开启了商业化生产元年，商业化生产项目高达9个。

药明生物业绩也连年攀升，收入一路从2014年的3.3亿元上涨到2021年的102.9亿元，净利润则从0.42亿元攀升到35亿元，复合增长率高达88.2%。无论在中国还是全球生物药研发生产服务市场，药明生物的增速和市场份额都名列前茅。

高速增长背后，是全球生物药产业蓬勃发展带来的巨大机遇，周伟昌感概，“中国生物制药产业的发展在其中更是功不可没。”

动脉新医药：药明生物在过去几年经历了持续高速增长，您觉得主要原因有哪些？

周伟昌博士：首先，药明生物是一个技术平台赋能公司。过去涉足生物药领域的公司，一般都是“小而全”或“大而全”，集研发、开发、生产于一体，打造全产业链。但是现在，越来越多的中小型公司聚焦于研发环节，全球专注于从事生物药研发的公司远远比全产业链的公司要多得多。

以美国为例，现在有能力成为全产业链的头部公司，加起来可能也就一二十家，但是从事生物药研发的公司，则有上千家。这形成了一种稳定的供需关系，很多生物科技公司的核心价值是找到最好的分子和药，但后面如何把最好的药从实验室带到临床，最后进行商业化生产，则需要通过CDMO公司来完成。

在以前，业界传统CDMO公司多注重于生产服务，而药明生物作为技术赋能平台的出现，能够更好地满足中小型企业围绕创新的研发服务需求，这是天时。中国越来越重视医药健康产业的发展，对生物药的发现、开发和生产都进行了大力的投资支持，这是地利。

此外，就是人和。这些年，中国培养了大量优秀人才，不仅在国内高校培养了很多与生物药相关的人才，也引进了非常多海外留学人才。生物医药行业的各个环节都形成了人才聚集。

在行业大势之下，药明生物形成了行业内端到端的技术能力，能快速赋能一款药从概念做到临床，并赋能客户将产品推上市。全球拥有这种端到端能力的企业并不多，正是这种能够承接得住客户需求的能力，推动了药明生物的持续高速增长。

动脉新医药：药明生物一直强调把产品质量放在首位，那么是如何建立起一套“把质量放在首位”的体系的？

周伟昌博士：首先，我们把标准定成全球最高标准。我们制定的标准和建立的质量体系，符合全球药品监管机构的要求。我们要做的是赋能任何一家公司开发全球用的生物药。

要做到这个事很难。药明生物是怎么做到的？我们不仅要建设好技术平台，还要进一步打造生物药从实验室开发到临床和商业化生产的全服务链。以做动物细胞表达的生物药为例，药明生物有开发细胞株的能力，有一套细胞培养、蛋白质纯化、理化结构分析、制剂、大规模生产的能力。

除了要把能力建立起来，药明生物也非常重视规模效应，在全球，我们有位于不同区域的生产厂供全球客户选择，客户的产品不但可以在中国生产，也可以在美国、爱尔兰和德国生产。 最后就是打造一支专业性很强的，能够解决问题的高效技术团队。

动脉新医药： 药明生物如何看待技术创新？

周伟昌博士：技术创新是药明生物的基础，一直放在最高的位置，我们一直在思考如何通过技术创新，更好地尽快解决技术难题，提供解决方案，赋能我们的客户 。

我在这个行业工作了30 多年，最早在做单克隆抗体的时候，发现即使用最好的培养基，细胞表达量也仅仅是在 0.01 克 1 升，如果用这个表达量生产抗体，一克抗体大概要 1 万美元或更高，这就很难进行产业化。

通过 30 年的技术革新和进步，整个行业的水平大大提高。药明生物不断探索和应用全球创新理念和领先技术，大力开发连续流生产工艺，致力于实现生物药的高产量、高质量、高灵活性以及低成本。现在，单克隆抗体生产成本已经可以降低至 40 美元 1 克，这就是技术创新的魅力和价值所在，技术创新也是产业化的支撑和保证。

周伟昌第一次进入动物细胞培养这个领域，可以追溯到1992 年，距今已经30 年。彼时，周伟昌还在美国明尼苏达大学从事科研工作，培养细胞时，必须要用到昂贵的细胞培养基。后来，他加入了美国默沙东公司，进一步研发如何用培养动物细胞来生产病毒疫苗。

每一个产业都有一定的发展周期，30年中，周伟昌见证了培养基从一个小众的产业，发展成为了生物制药产业化的基础。 “这是一个特别的经历。Gibco这些年，一直坚持把培养基产业的规模做大，降低价格，提升效率，同时保证稳定供应，到现在做了60年，支持着整个生物药产业的发展，是件非常不容易的事情。”

中国的生物制药产业需要药明生物这样的赋能平台企业，也需要像赛默飞这样供应链上的企业，“大家都是作为生态圈的一部分，环环相扣，每一环都把它做到最好，就像跑马拉松接力赛，比一个人跑马拉松肯定更快，并且成绩会更好。”

动脉新医药：在整个生物制药工艺当中，培养基对于生物医药产业来说意味着什么？

周伟昌博士：很多人会说，很多生物药都是从培养细胞开始的，这是由产业性质决定。对于生物制药行业来说，如果不能培养细胞，做得再好也是无用功，它会导致细胞表达率很低，也就不会有效推进纯化、分析、制剂等步骤，所以细胞培养和培养基相当于这个行业的基石。

动脉新医药：在培养基选择上，药明生物选择和赛默飞的Gibco建立合作，原因是什么？

周伟昌博士：药明生物一直将保证质量放在首位，并且坚持采用国际标准，所以，不管是培养基、纯化填料，还是反应器，都要选择全球质量最好的供应商。Gibco是全球细胞培养基头部供应者，在过去这么多年，一直在支持疫苗、抗体、重组蛋白、细胞和基因治疗等各个领域的细胞培养，不仅适用于各种哺乳动物、昆虫、酵母、大肠杆菌等细胞和细胞系而且质量也经过了时间的检验与验证，现在Gibco已经60年了，确实是一个里程碑。

动脉新医药：您和Gibco也有30年的渊源了，这 30 年是不是也见证了它以及培养基行业的发展？

周伟昌博士：是的，我第一次进入动物细胞培养领域，是在1992年，当时就用过Gibco的很多培养基，算到现在也有30年了。30年前，动物细胞培养是件非常困难的事情，不但养细胞的浓度低，产量也低，但是Gibco的培养基，在当年对于大家来说是耳熟能详，不仅具有更高的稳定性，而且能够缩短细胞的倍增时间，提高培养的细胞质量和高表达量，大家都认为Gibco的细胞培养基是个令人放心的选择。

这30年，我一直都在关注一件事，就是培养基如何防止病毒污染细胞，这其中最重要的一环，是在培养基里去除掉所有动物源的物质。最早是去掉血清，用蛋白来代替，接下来是把动物源蛋白也去掉，更先进的办法，是使用化学品，早期的化学品也是有动物源的，其中一些氨基酸是从头发里提取的，现在它们也在被慢慢剔除。所以到目前为止，最好的培养基，特别是做现代生物药的，是全部使用化学品，不包含动物源化学品。

在这30年的发展历程中，培养基从含血清，到现在全部基于化学品，实现了质量的飞跃，不仅减少污染，还能够降低成本。没有动物源蛋白和血清的培养基，将来会成为产业发展的大方向。

此外，我在职业早期做了很多疫苗研发，现在一些生产疫苗用的细胞，还没有很好的培养基，仍然要依赖比较低浓度的血清，去支持它的生长。所以，无动物源的培养基在疫苗领域也会有很大的进展。

我个人认为，未来连续流生产工艺在行业中应用的比例会越来越高。Gibco培养基自从第一次引入基于化学品CD培养基概念后，不断创新和发展，又在近两年推出了连续流工艺的培养基，它使生产配置易于变更，能够满足灵活多变的需求，所以，Gibco培养基在这个工艺上的应用也是紧跟发展，因为它可以更好地提高产量，降低成本。

动脉新医药：除了Gibco这样的进口品牌以外，您觉得这些年国内培养基行业发展迅速吗？有哪些比较大的提升？

周伟昌博士：国内培养基产业的发展还是非常迅速的，原因在于，大家对细胞培养的理解越来越深入，开发培养基的技术基础较强。30年前做细胞培养，大家都觉得这是个黑箱，主要靠经验和技能，对于培养基的要求，只知道大概，并不十分清楚，但是现在，大家对细胞培养基的成分了解得更清晰了。

所以从一定程度上来说，现在做培养基，相对来说不像30年前那么艰难。但是，挑战仍然存在，首先，一定要把培养基的组分搞清楚，而且还要保证每个组分的供应链的稳定，一个培养基大概有七、八十甚至八、九十种成分，每种成分背后都要有非常强大的供应链，这是一件非常不容易的事；另外，规模化需要时间，企业除了能够生产培养基以外，要有很多时间去证明供应链的稳定性等。

动脉新医药：国内的培养基产业的爆发式增长，大概是在什么时间节点？

周伟昌博士：我认为就是现在。这几年，中国生物医药行业迎来了飞速发展，很多人低估了中国生物药的发展速度。过去十年，中国生物医药行业发展的速度，实际上是远远高于我个人当年的预期的。

以 PD-(L)1抗体为例，国内研发的企业已经十多家了，第一家是 2018 年，到今年，也就 4 年的功夫，中国就有了十多个PD-(L)1产品，比全球所有PD-(L)1的数量总和还要多，所以，随着生物药在国内以及海外市场的蓬勃发展，产品需求也会大大增加，那么，细胞培养的规模就要增大，随之就会带动细胞培养基的需求。

无论是药明生物还是产业链上的任何一家企业，都应该意识到，自从中国 2017 年加入人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）以后，中国研发生物药的标准，跟全球标准的差距，已经越来越小。

周伟昌认为，在这个大环境下，一个利好因素是，前几年大家都在搭建平台，国内一些基础设施已经建立起来，无论是供应链的搭建，还是药明生物这类平台型企业的出现，都能够赋能生物药的开发和生产。“平台建起来之后，只要进一步优化、进一步创新，今后发展会更快、更好。”

因此，中国的生物制药产业也将迎来一个新的阶段，“创新性更强，源头创新也更多，first-in-class 的新药也会越来越多。”

动脉新医药： 您认为，生物制药工艺的未来发展趋势是什么样的？

周伟昌博士：首先是保证产品质量，这是一个老生常谈的问题。不管你做得多快、多好，还是要保证质量。

在这个前提下，速度是非常重要的。过去我们都说，做一个生物药一般需要10 年，投资 10 亿美元，但是10年时间，很多病人是等不起的。所以我们需要思考，如何加快药品从概念到临床、再到商业化的进程。药明生物也赋能了多个合作伙伴抗新冠中和抗体的开发和生产，很多公司在短短3到6个月就实现了从DNA到IND（新药临床试验申请），然后在不到一年半的时间里，实现了从DNA到产品上市。

第二，就是降低生产成本。现在针对同一适应症的生物药产品越来越多，竞争越来越激烈，降低成本显得尤为重要。

此外，生产生物药全产业链的技术进步，例如连续流生产工艺能够大大降低纯化成本。现代分析技术、质谱技术、测试活性等产品质控技术，都会在降本增质上同时发力。未来，高浓度制剂，预充针技术等也会有非常大的发展空间。

动脉新医药：生物制药产业在升级，您觉得对整个供应链会有哪些升级的需求？

周伟昌博士：我认为是供应链的规模化和稳定性。

一旦上游供应链出现问题，就会中断下游的生产，所以保证供应链的稳定性十分必要。在新冠疫情刚开始时，由于全球制剂需求大大增加，导致了灌装的玻璃瓶短缺，那么即使你可以生产原液，也无法实现灌装，这成为了最大的一个问题。

工艺的稳定性也非常重要，供应链毕竟涉及各个方面，药明生物非常看中细胞培养基、一次性生物反应器、纯化工艺、制剂工艺等各方面的稳定性，这些都是规模化的基础。

早年研发生物药，生产成本往往不是最大的问题，更多需要保证药品的可靠、高质量。现在，生物药需求量越来越大，生产生物药的成本也越来越重要。所以在原材料、供应链上，需要不断通过规模扩大化来降低成本，这是今后的一个方向。

稳定性和规模化需要时间来打磨。以培养基为例，做出一个好的培养基很快，但是一个培养基要有很多年的稳定性数据，这只能通过时间来证明。研发生物药也是，比如，最具有挑战性、最不能加速的，就是药物的稳定性测试。

动脉新医药：您觉得现在国内的生物制药产业已经拥有了一套完善的供应链体系了吗？

周伟昌博士：目前，我觉得整个行业的供应链还是非常完善的。不过由于新冠疫情的发生，这两年产业链和 供应链在不同程度上受到了一些影响，但是这也带来了一些机会，国内企业有机会加大研发和生产培养基、生物反应器等相关产品的力度，支持生物医药的开发与生产。

毫无疑问，随着中国生物药规模的扩大，对于生命科学上游工具的需求会更大，今后，我们不但需要进口的原材料、培养基，也会使用国产品牌。无论是生物药企业还是供应链企业，它必须扎根本土，才能更好地为本土企业提供服务。

另外，国内生物药行业也面临着一个很大的挑战，如何平衡产能和需求。

我个人认为，目前国内行业内的公司在建厂房的时候，厂房建得太早，太大，并且有高估产能的可能性。这个现象级已经逐渐显现，很多生物医药企业，将面临产能过剩的问题。厂房利用率不高，生产成本就降不下来。

动脉新医药：您觉得会有哪些因素成为行业变革的关键点？

周伟昌博士：和过去产业的变革，有很多类似的驱动因素，就是如何把产品用更快的速度做出来，并提高性价比。包括一些技术创新，例如，过去很多年，细胞培养基已经进行了多次迭代，今后几年，可能会在分析方法、纯化，制剂方面继续革新。

如果要做基因治疗、细胞治疗，则需要更多的技术创新。过去 5 年，细胞治疗、基因治疗遇到的产业化问题，其实跟抗体在25年前、30年前遇到的问题没有太大区别。但是一旦技术平台化以后，生产成本会有一个很大程度的降低。

基因治疗的规模化跟抗体的规模化非常类似，在包含mRNA等技术的基因治疗领域，只要找到比较好的递送系统，就能做到很好的工艺放大。但是，细胞治疗的规模化跟抗体的规模化还有很大的差别，我在想，早期做疫苗的技术，能不能应用到细胞治疗领域？细胞治疗领域的生产成本肯定会降下来，我无法判断这个过程需要多久，但我们希望这个进程能加快。

总而言之，中国生物制药行业依旧在保持着高速发展，这使得产业需要上下游更紧密的配合。不论是CDMO企业，还是上游供应链中起着关键作用的培养基，都在这个产业链条中，发挥着举足轻重的作用。生物制品研发已经拉开变革序幕，生物工艺技术的创新未来可期，有助于更快，更好，更有效地开发和生产造福人类的生物药。