聚焦底层技术和产学研转化，这家类器官公司如何做行业的“卖水人”？

类器官是一个多学科交叉领域，近年来，类器官技术快速发展的一个重要成果是应用生物材料来搭建类器官使其最大限度地模仿体内结构及功能。当我们在畅想类器官的前景时，应该注意到，细胞外基质和生物构架材料作为底层技术对行业的发展至关重要，优质可控的细胞外基质材料能够提高类器官的经济性、准确性和可重复性，从而带来更好的应用效果。

成立于2018年的奥格诺生物科技有限公司（现为：鼎升生物科技有限公司， Acrogenic Biotechnologies）专注于突破新型生物材料的研发和生产，特别是可用于支持粘附性哺乳动物细胞体外高密度三维立体生长与类器官构建的细胞外基质材料。作为一家有鲜明产学研转化特色的公司，奥格诺的核心技术为具有自主知识产权的新型生物构架AccuraMatrix。

奥格诺体量轻盈、重视技术价值，在精准医疗领域形成了高效转化，短短几年内已经与超过20家大型医院和科研机构建立了合作，提供成药性评价、类器官和PDX建立等多种科研技术支持。

近日，动脉新医药访谈了奥格诺首席科学家杨达志博士。杨达志博士拥有临床医学、材料学、分子发育学、肿瘤学，肿瘤药理学等领域的复合背景，为我们提供了对类器官的底层驱动与工业化前景思考。

杨达志毕业于首都医科大学临床医学系，之后在1997年前往美国做分子发育学领域的博士研究，2003年毕业进入美国国家癌症研究所做博士后及科学家，8年后又进入美国国家先进技术研中心（Centers of Research Excellence in Science and Technology），从事材料学与组织工程学研究。

在美国国家先进技术研究中心的时期，杨达志完成了一个治疗代谢紊乱的药物原型和一个新型生物构架材料的两项专利发明。他认为，研究要转化成应用才有意义，因此萌生了带着专利技术出来创业的想法。

很多科学家创业时会平衡两种身份，但杨达志最终选择了全职创业，“我就义无反顾跳进去了，后来才发现，一跳进去就不能回头了。”

有这种想法，和美国成熟的产学研体系与完善的知识产权转化链条有密切关系。在美国，“研究”与“研发”有明显的区分，前者解决科学问题，由基础研究单位或临床研究单位进行，而后者针对市场技术痛点，由公司来完成，在这中间的过程，有众多专业律师服务于专利成果转化，大学里还设有“知识产权办公室”。

在杨达志的创业团队中，也聘请了“IP律师”，为公司的专利应用保驾护航。“我们通过新的生物材料研发，以及其应用拓展开发出试剂耗材和应用服务产品。通过产品销售获得的利润再反哺研发，形成自循环的底层技术公司。”

带有产学研一体风格的公司「奥格诺」由此诞生了，杨达志期望自己能做一家轻资产、重技术、高效转化的公司，比起贯穿产业链，他更希望做一个“卖水人”。

“材料是体内外模型建立，干细胞及原代细胞体外培养和体内植入治疗，以及体外利用细胞生产合成治疗性内源性蛋白及蛋白复合物的基础和关键，”杨达志表示， “我们专注做上游，突破底层技术瓶颈，只赚一部分钱，但是我们把研发的技术产品提供给更下游产业，使其有足够大的利润空间，通过这种方式使这个产业做大做强，最终依托下游企业不断扩大市场和规模，将形成行业生态。”

为什么材料是关键？

在体外如何使细胞形成三维立体生长，甚至形成组织结构，细胞外基质至关重要。细胞外基质可以构成复杂的网架结构，用来支持、连接，保护其间生长的细胞、调节细胞间的交流和移动。因此，细胞外基质材料对否能形成适于细胞生长的稳定内环境，细胞能否自主排列，进而分化出不同功能，形成不同形态的结构起着至关重要的作用。当在体外生长的细胞群落与体内对应器官拥有相似的功能和结构时，它就可以称作“类器官”。

传统的类器官培育用细胞外基质及方法分为几大类：水凝胶、固体框架、纳米纤维，以及三维培养与微流控技术结合形成的微流控芯片。

合成水凝胶、固体框架、纳米纤维的显著问题是，材料理化性质是固定的，所以只能针对性地把一种细胞培育得非常好，而其它种类细胞却很难在材料中生长，造成实际应用效果不佳。

由美国康宁公司生产的Matrigel经过40多年的研发，成为普适性最强、技术最为成熟，且应用最为广泛的哺乳动物细胞三维培养用细胞外基质，占整个市场的75%。

但Matrigel作为细胞外基质，在形成类器官的过程中，其水胶状态对其间细胞的移动产生限制，外部胶体压力导致细胞对应压力而基底层外翻，功能层内卷。同时据有动物来源属性，生物安全性较差，且由于Matrigel的生物成份复杂性，各批次间成份无法完全一致，因此不利于类器官构建的准确性和可重复性。

相比基质胶，合成支架算是类器官培育材料的“后起之秀”，在过去的20年里，大量的合成支架通过合成聚合物的方法面世，各种合成支架的力学、物理学，化学和生物学特性可以根据细胞需求进行调节和优化，从而最大限度地模仿体内环境，保持细胞的分化，功能和增殖。

“我们想做出一系列具有极高普适性的人工合成的细胞外基质和生物构架，”杨达志说， “细胞外基质材料的最高境界就是支持在体外通过高度模拟体内环境从而达到培养各种人体原代及干细胞的能力。这种培养是大规模、高效，低成本的，也就是实现体外人类细胞的工业化生产。进一步利用这些体外大规模三维立体培养人类细胞生产出可以用来修复人体创伤和治疗疾病的内源性蛋白及蛋白复合物。可直接被人体利用的原胶原蛋白（procollagen）就是其中之一。”

奥格诺推出的核心技术、具有自主知识产权的AccuraMatrix材料致力于提高普适性，满足各类哺乳动物细胞体外培养的需要，已成功用于类器官培养、干细胞扩增、药物筛选和肿瘤复发监测等方面。

80倍立体显微镜下（80X）AccuraMatrix（伊红染色）

据介绍，AccuraMatrix可以在合成时调节材料纤维的长短，载片孔径的大小、材料密度的高低，结构刚性的强弱，携带电荷的种类及分布等指标，有效地为体外培养各种人类原代细胞及干细胞提供生长所需的稳定微环境，保证细胞间高效交流，不同细胞的自由移动重组，营养元素有效交换及细胞代谢废物渗出。

类器官行业有广阔的应用前景，伴随政策利好与技术进步而来的是“爆炒概念”，学术论文发表如雨后春笋，各类型公司也在向类器官领域拓展业务。实际上，类器官行业还处于市场培养时期。

奥地利科学院分子生物技术研究所科学主任Juergen A. Knoblich曾这样描述类器官：“如果把器官比作一辆正确组装的汽车，那么类器官就像一辆发动机在车顶、变速器在行李箱里、排气管朝前以及轮胎朝上的汽车。像这样的汽车，我们可以用它来研究发动机原理，但是它离真正开动起来还有很远的距离。”

对类器官行业来说，一是技术还需不断改进，针对癌症患者的药筛和药敏测试是当下类器官应用较为普遍的领域，但仍在技术验证阶段，当类器官能够形成行业标准，并最终写入癌症诊疗指南，那么就可以正式走出“灰色地带”，得到更多下游客户或应用方认可，商业合法化将为行业带来发展和繁荣。

二是市场“教育”，让更多的科研人员、临床医生接受类器官技术，从而建立一套标准，形成气候，甚至推动纳入医保，促进类器官行业走向正轨。

目前的类器官产品客户主要提供给高校、医院、研究机构等的实验室或个人以及药企。产品的关键在于能否规模化、工业化，稳定性水平与生产成本都是类器官公司的关键竞争力。但当下限制类器官行业的一个问题就是“资源有限性”，由于受制于技术与材料，类器官公司很难脱离临床样本形成可持续的系统化平台。

奥格诺试图提供更加规模化、标准化的解决方案。如通过获取患者的实体肿瘤后，AccuraMatrix技术可以帮助将肿瘤细胞池在体外快速扩增体外建库，并通过将培养细胞植入动物后形成异种动物植入模型（PDX），通过PDX动物传代建立起PDX库。之后可快速、低成本、高重复地建立起体内外高通量抗癌药物筛选平台，既可以为临床医生提供最佳的个体用药方案，也可为抗癌药物研发提供多病例、不依赖临床样品资源的药物筛选检测平台。

再比如体外循环肿瘤细胞培养。在癌症患者的血液中，循环肿瘤细胞的数量非常少，但循环肿瘤细胞对检测肿瘤复发，建立肿瘤转移及抗药模型都有着极为重要的意义。通过AccuraMatrix技术，可以对循环肿瘤细胞（CTC）进行体外培养和扩增，并能保证CTCs的肿瘤细胞多样性。通过对培养扩增后的CTCs的分析，来预判病人是否容易发生复发、转移，耐药，并以此为依据决定是否进行早期干预治疗。还可通过利用培养的CTCs和CTCs-PDX进行抗癌药物敏感性筛查以及相关大数据分析，从而帮助患者选择出更为有效抗癌药物。

值得一提的是，这种通过无创性液体活检来获得CTCs，利用培养增殖的CTCs以及CTCs-PDX建立起体内外肿瘤转移及抗药模型及平台的方法，可大大降低肿瘤样本获取难度，对于肿瘤新药研发有重要意义。

目前，奥格诺已经与包括约翰霍普金斯大学、清华长庚医院、医科院肿瘤医院、北京安贞医院、美国国家癌症研究所，以及佛罗里达医学院等在内的超过二十家大型医院和科研机构建立了紧密的合作关系，提供成药性评价、类器官和PDX建立等多种科研技术支持。

对类器官行业在国内的发展，杨达志表达了乐观的态度：“类器官是临床应用，和临床有关的技术、检测，中国是具有政策、资源和产业优势的。”