1942年,奥地利K. T. Dussik首次使用A型超声成像系统穿透性探测颅脑,正式开启了超声影像技术在医学领域的应用。
如今,超声医学影像学已走过80个年头,历经了A型、B型、M型、多普勒超声等阶段,虽步入成熟期,但市场仍处于持续兴奋的状态,超声成像还在向三维成像、CT/MR融影、深度学习等新技术迈进。
根据Grand View Research统计,2021年全球超声设备市场规模为79亿美元,预计从2022年到2030年将以4.5%的复合年增长率增长。
事实上,超声市场规模的不断扩大,与用于诊疗的超声设备的采用率上升,加之慢性病患者的增加有关。此外,对微创手术的需求和超声成像技术的进步也是推动超声市场发展的关键因素。
作为超声领域新技术——三维超声的发明人以及超声手术导航技术的开创者,Aaron Fenster教授深耕三维超声领域三十余年,先后发表300多篇SCI论文,拥有42项发明专利。其中,专利权转让给13家公司,并且自主创立了3家公司。
凭借对医学成像和三维超声引导的贡献,Fenster教授于2013年被国际医学物理组织评选为过去50年中世界前50名医学物理学家之一。
那么,究竟是何契机让Fenster教授选择了三维超声技术?他研发的三维超声成像系统有哪些优势,又能解决哪些临床困境呢?此外,关于成果转化,他又有怎样的经验分享和选择呢?
带着这些疑问,在加拿大驻广州总领事馆的引荐下,动脉橙果局和Fenster教授进行了一次深度对话。
研发方向的转变:从X射线到三维超声
三维超声技术并不是Fenster的研发起点。
Fenster最初的研究方向是X射线和计算机断层扫描(CT),在上世纪七八十年代就已经开发出不少使用X射线和CT的成像解决方案。
但在九十年代初,多名临床医生找到Fenster,向他表明超声引导介入手术(活检和治疗)有极大的临床需求,希望他能够推进相关技术研究。
而超声引导介入对超声医学影像质量及信息呈现都提出了更高的要求,在当时,几乎没有研究者和公司关注如何优化超声成像的方案,三维超声技术的研发还处于一片空白的状态。
凭借多年深耕医学影像学的经验,Fenster相信三维超声技术的应用能为临床诊疗带来革新性的改变。 他很快调整了研究方向,决定做三维超声技术研发的“拓荒者”。
而这一做,就是三十多年。
与传统二维超声相比,三维超声能提供形象直观的立体图像,显示出感兴趣区域的三维形态、内部结构、空间位置关系,并可以精确测量其容积,有助于对疾病定位,定性和定量的诊疗。
此外,多种三维超声成像技术还可以相互结合,比如能量多普勒,彩色多普勒以及表面成像,透明成像技术融合,进而能够对较大实质性脏器实现一次性整体扫查成像,显示出其内部组织结构以及血管树的立体形态,为超声手术导航铺路。
Fenster告诉动脉橙果局,目前市场上,超声供应商和研究人员已经开发了各种三维超声成像的设备和功能。
其中一些基于电磁或光学跟踪法生成三维图像,但需要增设昂贵的跟踪装置,容易受到环境干扰,还可能在临床中引入额外的不良步骤;还有一些采用阵列式二维压电超声探测器产生实时三维图像,尽管能够保障图像质量,但其在成本,操作灵活性上都存在很大的局限。
而Fenster研发的三维超声系统结合了三维超声机、机器人导航、先进的三维图像处理等技术,通过搭载外部机械装置,可以精准控制和记录传统超声换能器的运动。
此外,由于适配市面上所有的超声换能器,这一系统不仅可以降低运行成本,还具有很高的灵活性。
在这期间,Fenster还牵头成立了罗伯茨研究所,其医学成像研究在国际上遥遥领先,目前已与20多个国家学者展开科研合作,专利累计超80项,许可协议达15份,有8家拆分公司,筹集资金近24亿元。
一路走来,Fenster荣获嘉奖及头衔无数,为人却低调谦逊,对外总强调他所获得的成就主要归功于他的团队。在获颁“安大略勋章”时,他更是坦言:“虽然我获得了这一荣誉,但我的团队和学生更加值得这一奖项。”
搭载外部机械装置,重建三维图像
据悉,Fenster团队的三维超声系统主要运用在临床诊断和图像引导介入中。
在临床诊断上,全乳房三维超声成像对乳腺致密的女性进行精准高效的癌症筛查;颈动脉三维超声用于监测颈动脉斑块的变化及颈动脉斑块破裂增加的中风风险;甲状腺肿瘤的三维超声筛查可由非专家进行,缓解上层医疗压力;用三维超声观察膝关节和腕关节的关节炎变化,帮助医生评估特定治疗方法。
以颈动脉超声成像评估脑卒中的风险性为例。传统的方法是使用多普勒二维超声诊断颈动脉粥样硬化,非侵入性医学成像提供了良好的软组织对比度。
这种方法一度被视为评估颈动脉分叉处疾病严重程度的临床标准,也是评判患者是否符合动脉内膜切除术的重要因素。但它的成本和对专业技术的高要求使其难以应对大量需要长期监测症状变化的患者。
最近的研究表明,基于三维的颈动脉粥样硬化测量,以总壁体积和总斑块体积表示,比管腔狭窄或颈总动脉内膜中层厚度(IMT)检验更敏感。
Fenster团队使用传统的二维换能器获取颈动脉图像,再借助电动机制将传统的二维超声换能器在颈动脉上线性平移,使其达到沿血管至少5厘米的扫描长度。接着再以特定间距采集一系列二维超声图像。
如果以每0.25mm采集一次二维超声图像,帧率为每秒30帧,那么5厘米的长度则需要200张超声图像,这些图像将在6秒内被数字图像采集器收纳,并通过计算机重建出三维图像。
随后,利用深度学习工具对获得的三维图像进行分割,生成包括斑块和血管壁在内的血管壁体积测量值,从而进一步评估并跟踪患者颈动脉的变化。另外,该测量值还可当做判断中风风险的指标。
顶部面板:管腔和血管外壁被分割
底部面板:分段的颈动脉粥样硬化斑块
除了优化临床诊断外,三维超声还可以整合到图像引导介入系统中,比如三维超声引导前列腺活检、前列腺和妇科近距离放射治疗、肝脏局灶性肿瘤消融等。
拿超声引导前列腺活检来说。已知诊断前列腺癌的确切方法是在经直肠超声(TRUS)引导下,在前列腺中选取12个点位进行穿刺活检。虽然这种方法被广泛使用,但它并不理想,假阴性率高达25%。
为此,Fenster开发了一种基于三维超声引导的前列腺活检系统。该系统利用活检手术前获得的MR图像来确定活检的可疑病灶,并将MR图像与术中TRUS图像相融合,在三维超声的引导下,将活检针引导到MR确定的可疑目标。
医生将TRUS换能器插入患者直肠,并将换能器围绕其纵轴旋转200度,就可产生一个三维TRUS图像。通过与MR图像融合确定活检目标后,活检针的轨迹由系统引导并发射以获得一个活检中心,并实时自动跟踪和记录活检的位置变化。
Fenster表示,这一超声引导系统包含铰链式多关节稳定器和换能器跟踪机制,可以支持市场上所有用于前列腺活检的端面发射TRUS换能器。
上图展示了三维TRUS引导下的前列腺活检系统界面的四个窗口视图:(左上)三维TRUS图像自动切片以实时匹配二维TRUS换能器方向;(左下)实时二维TRUS图像;(右侧)两个面板展示了三维前列腺模型中活检的位置——绿点是要活检的目标,红点是下一个要活检的位置。
已授权13家公司,未来成果转化方式怎么选?
Fenster是为数不多热心做技术转化的科学家。
上世纪九十年代,Fenster第一次将技术无偿转让给一个公司,该公司将其商业化并推向多国市场。
这桩看似“赔钱”的买卖,却带给Fenster一个积极的启示:通过企业来承接技术转化,科研才能惠泽更多人;而转化后继续跟企业合作,还能进一步推动科研发展。
值得一提的是,Fenster任职的西安大略大学实行“发明人拥有专利所有权”政策,即允许发明人在没有大学参与的情况下申请专利,每一项技术的合作都由发明者全权负责,这无疑赋予了Fenster开展成果转化的先天优势。
Fenster告诉动脉橙果局,他们的合作伙伴涵盖非盈利机构、初创公司和跨国公司,此外,还与伦敦健康科学中心和伦敦圣约瑟夫医疗中心的医学影像学(放射学)、放射肿瘤学、风湿病学和神经病学部门联系紧密。
在清楚界定每项发明专利的内容和权属后,Fenster团队会基于不同类型的发明和专利,与不同性质的机构展开合作。
“通常情况下,我们授权技术,帮助公司整合三维超声系统到他们的产品中,有时候也会根据公司需求联合开发额外的应用。”Fenster继续说道,“目前部分专利已经授权给多家中小企业以及跨国公司,有许多产品已经投入到全球的销售中,比如前列腺活检系统。”
如今除了科研工作之外,Fenster教授还是会乐此不疲地跟不同的公司分享他的技术,寻找潜在的合作机会。
谈及未来成果转化模式时,Fenster说:“我们过去主要通过创办公司和授权专利来进行技术转化,同时与授权公司保持长期合作,为他们提供更多创新和建议,我希望将这种模式继续下去。”
Fenster十分欢迎有意愿合作的中国企业。事实上,他早就与中国结下了不解之缘。
Fenster所在的罗伯茨研究所正不断吸引来自中国的众多访问学者和研究人员。而且他们大多数人回到中国后,还会跟Fenster保持联系,共同申请合作基金项目,继续互访交流等。
在新冠疫情前,Fenster几乎每年都会到访中国,到他曾经的学生(现在的合作者)所在院校授课交流,受邀参加学术论坛演讲等。
如果能够和中国企业合作,推动三维超声导航系统在中国市场的应用,也不失为Fenster延续中国缘的另一种方式。