专访北京协和医院赵潺：研发多种国际首创的眼病精准诊疗体系，多项产品已定型

去年年底，诺华宣布以15亿美元收购英国眼部基因治疗公司Gyroscope Therapeutics。

经脉络膜视网膜下注射是眼部基因治疗的最佳给药途径之一。Gyroscope Therapeutics采用巩膜切开的方式，把微导管放置在脉络膜上腔，再用微针将基因治疗药物注入视网膜下腔，以此实现经脉络膜及视网膜下注射药物。

与传统的经玻璃体视网膜下注射方式相比，该给药路径操作更简便、安全性更高、对手术设备和手术技巧依赖程度低，具有重大应用前景。

诺华的高额收购提升了业界对这一给药途径的认知和重视，但是Gyroscope的方法需要切开厚度仅有1mm的巩膜，而且术闭还要进行缝合，具备一定的手术门槛及风险，有没有一种更加微创安全的方法来实现这一途径的给药呢？

据悉，北京协和医院赵潺团队经过多年研发，采用简单精妙的机械原理实现了脉络膜上腔的精准定位，并在此基础上设计了脉络膜上腔和经脉络膜视网膜下的微创给药与介入系统，是国际首次将微创介入的技术体系应用于眼科临床的创新。

受“科创中国”第二届生物医学高价值专利项目评选活动的邀请，动脉橙果局有幸采访到了赵潺博士，他是北京协和医院眼科副主任医师、担任北京协和医院眼科主任助理（班子成员、主管科研和实验室）、中国医学科学院眼底疾病重点实验室PI。

事实上，除了精准定位脉络膜上腔治疗体系外，赵潺团队还研发了基于房水检测的伴随诊断体系，为精准治疗提供诊断依据。目前，一次性使用前房穿刺器已授权国家发明专利3项，实用新型专利4项，国际专利3项（美、德、日）；新型阻力感应式脉络膜上腔注射治疗体系已提交4项发明专利、4项实用新型专利（已授权）以及2项PCT国际专利申请。

眼底血管性疾病是常见致盲性眼病，包括糖尿病视网膜病变、新生血管性老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞等，眼内注射靶向治疗药物是目前眼底血管性疾病的重要治疗方法，其中，以抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物最早产业化与大规模临床应用。

“但眼内靶向治疗的疗效存在较大个体差异，过度治疗和治疗不足现象并存。”赵潺说道：“VEGF药物是基于群体数据的综合方案，但个体实际差异较大的话，并不能取得同质性的预后效果。”

对于眼内靶向治疗，除了抗VEGF药物外，还有激素类药物（如糖皮质激素等）。

为明确病人更适合哪种靶向药物，赵潺团队在国际上首次提出房水伴随诊断体系，通过采集少量房水，检验其对药物的反应效果，这一体系包含一次性使用前房穿刺器，磁微粒化学发光法眼内液检测试剂盒，化学发光免疫分析仪等产品。

赵潺指出，房水伴随诊断面临两个难点。

一是房水采集困难。眼球毕竟是很小的器官，只能采集微量房水，但现有注射器多是毫升量级，要抽取50~100ul房水，实际操作并不方便，且取样过程的标准化、安全性与精准度均难保证，不利于在眼科临床门诊环境实现眼内液采集与后续检验诊断的普及应用。

对此，赵潺团队的一次性使用前房穿刺器，采用精准负压控制技术，将负压管的精度提升了100倍，可以精准控制采集50ul房水，此外，房水采集的操作可以在门诊、治疗室等一般场所进行，降低了感染、穿刺损伤等风险。目前，这一技术获中美日德多国专利授权，已完成临床试验，获批创新医疗器械注册证。

二是房水检测困难。检测结果跟获取的检测液体量值相关的，微量液体的检查对检测技术要求更高。

基于这一点，赵潺团队研发的磁微粒化学发光法眼内液检测试剂盒（VEGF、IL-6、IL-10体外诊断试剂盒）及全自动房水化学发光法即时检验设备，只需要15-20ul的样本就可以在1小时左右给出检测结果。目前，这两项产品均已定型，准备注册临床试验。

房水伴随诊断体系系列产品

赵潺告诉动脉橙果局，当下大量研究试图通过眼底血管性疾病的影像学检查去判断治疗反应，但精准度不足，尚未有成熟的影像学检查的个体化治疗方案，“而房水伴随诊断有望开辟出更为精准、精细化的多维度诊断体系。”

如果说房水检验是眼科疾病精准诊断的重要工具，那脉络膜上腔治疗体系则是在眼部注射药物治疗领域的颠覆性成果。

眼球作为人体含水量最高的器官之一，其实就是一个液性腔系。视网膜、脉络膜等主要功能组织构成了菲薄的眼球内壁，厚度不超过0.5mm，是内眼疾病的主要累计部位。

传统的治疗手段往往选择将药液直接注入玻璃体（眼球内的空腔），依靠药物在“水”中的自由扩散实现病变组织的给药。

这种给药方法虽然简单，但是存在组织靶向性不佳、药物经房水引流清除、半衰期短等问题，因此临床中通常需要频繁给药才能达到维持疗效的目的。这样一来，不仅需要投入大量的医疗资源，还增加了眼内感染、穿刺损伤等潜在的风险，更为关键的是，玻璃体注射糖皮质激素类药物还极易导致青光眼、白内障等并发症。

面对上述痛点，近十年眼科学界逐渐认识到脉络膜上腔进针给药能可能是更好的眼内给药途径。

所谓脉络膜上腔(suprachoroidal space，SCS)指的是脉络膜和巩膜之间的潜在空间，在SCS进行注射，药物可自行弥漫至整个SCS，并透过脉络膜渗透入视网膜，实现组织靶向性更佳、副作用更小的治疗方式，提升安全性和有效性。

然而，巩膜厚度一般只有一毫米左右，如何精准穿刺这一毫米的致密组织并且不损伤下方仅有零点几毫米厚的脉络膜和视网膜呢？这又是一个高难度的操作问题。

为此，哈佛和MIT曾联合设计了一款非常独特的注射器，他们将注射器针头连接于活塞，在穿刺过程中，当针尖置于致密的巩膜组织内时，注射器内的药液无法进入到组织，注射针在液压的状态下持续刺入组织。

当针尖到达疏松组织腔系的时候，液体从针尖处释放，此时，推动后方活塞，针尖不会持续深入，凭借压力差感应，实现了脉络膜上腔的精准定位。

据悉，这项研究在《Nature》子刊发表了论文，但未能产业化成功，因为针头不固定，容易发生侧向偏离或滑脱，引起严重的并发症。

针对上述风险，赵潺团队利用弹簧保证稳定的正压，注射针穿过活塞和前端封闭，实现两层轴向固定，谨防穿刺过程中发生轴向偏离，再利用新型阻力差感应装置，使得液体经过穿刺针侧孔进入靶向组织。

注射针原理图 

赵潺向动脉橙果局透露，该注射针经过多次迭代已经定型，在离体猪眼上完美实现了脉络膜上腔的精准注射，也成功挑战了巩膜厚度仅有0.3mm的活体兔眼。

注射针定型产品

与此同时，基于全新的脉络膜上腔注射装置，将粘弹剂注入SCS，扩张巩膜穿刺口，进而在脉络膜上腔置管，完成微针的视网膜下注射，实现无需切开巩膜的微创经脉络膜及视网膜下注射，明显优于文章开头提到的Gyroscope的方案。

 微创经脉络膜及视网膜下注射

这一技术具体可实现包括基因治疗、干细胞治疗、小分子化学药、生物制剂等在内的眼底疾病精准定位治疗，“目前已经与国内外5家基因治疗前列企业开展合作洽谈”，赵潺说道。

其实，脉络膜上腔注射系统是极具延伸性的平台级技术，为眼科开创基于该腔系的微创植入和介入治疗提供了更多可能性。

比如研发青光眼治疗的新型脉络膜上腔房水引流装置，是用微创脉络膜上腔置管植入的全新MIGS术式；还有硬膜外麻醉，在无痛分娩中便可借助该技术更加精准、安全地将麻药注入腰椎硬膜外腔，阻滞脊神经根，减少给药部位不精准而给产妇生产过程中带来的风险。

据了解，这一系列眼底血管性疾病的精准诊疗体系是赵潺团队与北京华视诺维医疗科技有限公司医工结合，联合研发的产物，知识产权为双方共有。

在赵潺看来，医工结合产品的转化，“医”和“工”这两个环节都很重要。医学专家要对专业要有足够的敏感度，工业端要有技术人员把产品研发出来，当然这其中还要有知识产权的运营团队，还要有注册检验的人员，最后还要进行产品推广，转化的链条很长又很复杂。

赵潺不主张技术人员自己出去创业，“就我的经验来说，医护人员一旦离开临床，创新的想法就会受到限制，在跨转到商业之后，就不会全部从产品的创新力去考虑了”。

而赵潺则主要关注技术，根据合作研发方给的建议，不断优化共同改进，“下一步的计划是基于脉络膜上腔治疗这一底层技术，开发衍生产品，比如刚才提到的治疗青光眼的新型脉络膜上腔房水引流装置，以及硬膜外麻醉，都已经完成产品原型，进入动物试验阶段”。