专访中山六院刘焕亮教授：决奈达隆“二鸣惊人”，或成结肠炎治疗新药

1988年，詹姆斯·布莱克在获得诺贝尔生理学或医学奖后，说出了那句名言：“The best way to discover a new drug is to start with an old one.”

直译成中文就是，发现新药的最好方法就是从旧药开始。自此之后，“老药新用”领域似乎涌现出了更多发现，比如用于镇痛的利多卡因，后来发现具有中枢镇咳作用；治疗肿瘤的甲氨蝶呤，在治疗风湿性关节炎等免疫系统疾病时也有奇效……

中山大学附属第六医院的刘焕亮教授团队在消化道疾病的体外诊断和药物研发方面硕果累累，申请、获得了国家发明和PCT专利20余项。这次，其团队在“老药新用”上也做了一些创新性尝试。

通过筛选与多次试验，刘教授团队发现抗心律失常药物决奈达隆在治疗结肠炎方面有较好的疗效。并且，由于决奈达隆早在2009年便获得了美国FDA批准上市，市场成熟度非常高，一旦通过临床试验就能较快投入市场使用，给更多结肠炎患者提供药物新选择。

那么，刘教授团队是如何从众多药物中筛选出决奈达隆的呢？已获得FDA审批的药物在成果转化过程中又有哪些不同呢？受“科创中国”第二届生物医学高价值专利项目评选活动的邀请，动脉橙果局和刘焕亮教授进行了一次深入交流。

在以前，许多“老药新用”都源于医生临床的意外发现。而随着科技的进步，人们对药物的研究更加深入，“老药们”也逐渐告别“靠天吃饭”，变得越发“有的放矢”。刘焕亮教授团队研究决奈达隆用于治疗结肠炎，就是一次目的明确的尝试。

结肠炎顾名思义就是在结肠发生的一系列炎症性病变。炎症反应其实是机体重要的主动防御机制，当免疫系统监视到病原体入侵，人体就会自动的启动身体内的某些信号通路，从而转录一些细胞因子来介导免疫应答，这些细胞因子可能会引起炎症的发生。

结肠炎患者体内的炎症反应与NF-κB信号通路的异常密切相关。也就是说，只要找到作用于NF-κB信号通路的药物，就能精确锁定到结肠炎的炎症点，起到治疗的作用。

于是，刘教授团队在FDA批准上市的药物库中对近千种药物中进行了筛选，通过细胞模型筛选出了一批可能靶向NF-κB信号通路的药物。

但药效并不是药物筛选的全部，如何给患者提供有效且舒适的药物治疗同样重要。

因此刘教授团队对筛选出来的药物逐一进行了临床应用及副作用等调研，再次筛选出了一批副作用较小的药物。之后，刘教授团队又将药物作用在动物模型上，筛选出了可以降低疾病活动指数，对小鼠的体重下降、腹泻等症状有所缓解的药物。

经过层层筛选，最终有两款药物在这场角逐中脱颖而出，一款是治疗绝经后妇女骨质疏松的巴多昔芬，另一款就是抗心律失常的决奈达隆。刘教授团队同时对两款药物展开了研究，试图找到更适合治疗炎性肠病的药物。

但在后期研究中，刘教授团队发现《Nature》上有文章率先报道了巴多昔芬在斑马鱼模型中对结肠炎的治疗作用。这让其团队错失了巴多昔芬治疗结肠炎的专利保护，于是，刘教授带领团队开始专心研究决奈达隆对于炎性肠病的治疗作用。

炎性肠病（IBD）是肠道的慢性炎性疾病，病程迁延不愈，会导致患者反复腹痛、腹泻、血便等，严重影响患者的生活质量。近几十年来，随着工业化的进展，炎性肠病的发病率呈几十倍的上升。据2014年中国疾病预防控制中心的数据显示，中国2005-2014年间IBD总病例约为35万。预估2025年，中国的IBD患者将达到150万人，一定程度上威胁到了公共健康安全。

发展至今，炎性肠病的病因尚不清楚，也没有根治的方法。药物治疗仍是炎性肠病的主要治疗方式，但如果疾病控制不佳，疾病逐渐进展，患者可能出现大出血、肠瘘、肠梗阻等并发症，就需要手术治疗，甚至需要多次手术。

近年来不断有生物制剂上市，为炎性肠病患者提供了新选择。但生物制剂的疗效个体差异很大，即便是相对作用速度最快、抗炎力度最强的抗肿瘤坏死因子单抗，治疗后患者达到黏膜愈合的比例也不到50%。而且这些生物制剂也存在过敏、潜在感染、原发或继发失效等情况。

因此，寻找到一款副作用小，且有效的药物已是大势所迫。

经过刘教授团队研究和多次试验发现，决奈达隆也许就是这样一款能解“燃眉之急”的药物。

首先，决奈达隆在2012年就已经在我国获批上市。在这十年中，决奈达隆少有发生不良反应，副作用也较小，甚至被多项国内外权威指南作为房颤患者长期节律控制的一线推荐用药。因此，药物安全系数非常高。

另外，与治疗炎性肠病的传统药物相比，副作用也更小。如糖皮质激素类和免疫抑制剂类药物，长期使用可能会诱发感染或加重感染，使体内潜伏的感染灶扩散或静止感染灶复燃，给患者的健康造成二次伤害。

但决奈达隆是通过NF-κB信号通路进行抑制，和传统药物的底层逻辑完全不同，自然也不会造成这样严重的副作用。

其次，决奈达隆的治疗效果也非常优秀，除了在细胞模型上显著抑制了NF-κB信号通路，还在DSS诱导的急性结肠炎模型上，对炎症表现出明显的抑制作用。有效降低了疾病活动指数，缓解症状。

最后，由于决奈达隆诞生已有几十年的历史，其生产已经非常成熟了，与生产生物制剂类药物相比，成本价格也更低，这极大的减轻了患者经济负担。

刘教授告诉动脉橙果局：“可以想象决奈达隆无论是从治疗效果还是副作用，甚至是价格，都将在患者中会有很高的接受度。下一步，我们会对其进行剂量、有效性以及不同剂型上的设计，提高决奈达隆治疗结肠炎的药效，让结肠炎患者早日使用上安全、有效的药物。”

众所周知，新药研发周期很长，从立项到上市平均需要15年时间，除了时间的消耗，研发成本也需要上亿甚至更多的资金。并且，绝大部分的药物都在一期评价药物安全性后不能通过随即终止，成功率不到10%。因此，新药开发向来都是“慢工出细活”、“一着不慎满盘皆输”的工作。

而“老药新用”就能以跳过第一阶段的药物毒性评价，直接对药效进行验证，做到了成本低、风险小同时提高了成功效率。这也是决奈达隆转化的优势所在。

另外，刘教授团队的实力和单位平台也给决奈达隆的转化提供了强有力的支撑。

其团队所在的中山大学附属第六医院，有国内领先、国际知名的炎症性肠病中心，拥有很大的炎性肠病患者群体，并且设有完整的病例数据库。团队成员拥有丰富的临床诊治、生物标志物筛选、药物靶点研发等医学背景和经验。

产学研结合才能促进科技成果的转化。刘教授表示：“目前，我们正在寻求与相关企业公司合作，进一步完善该专利技术。并在这一过程中培养更多的临床医生、科研工作人员，在中山大学附属第六医院的创业、创优、创新精神的指导和平台支撑下，把我们团队的潜力最大限度的发挥出来，为健康中国2030贡献力量。”

培养研究人员是将过去的知识赋予他，再由他去创造更多新可能。而“老药新用”也是如此，从过去中探索未来。

从最初的疾病药物发现，到最终走向临床应用，需要挺过多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价等等“九死一生”的艰难历程。

而已经挺过重重关卡考验的老药，可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件，加速新药发现的进程。因此“老药新用”必将成为人类赢得疾病拉锯战的重要动力。