推动医美、骨科革新后，组织再生材料的下一个契机是干细胞？

此前，谈起再生医学，更多人想到的是干细胞技术、基因编辑技术、3D打印技术等前沿科技，想到的是困难重重的研发、注册，想到的是尚且还不明朗的产业化之路。

事实上，组织再生材料也是再生医学的重要分支，很多情况下，组织的再生离不开支架材料。特别是在现阶段，相比较为遥远的活细胞、器官再生等再生医学产品，组织再生材料已在医美、创伤、骨科等市场取得了实际商业化进展，同时已有中国再生医学、正海生物、迈普医学、奥精医疗、冠昊生物等多家成熟企业的组织再生材料是更为确定的一个细分板块，值得更多的目光。

当下，生物医用材料正处于从传统惰性材料向组织再生材料快速过渡的关键时期。产业界对于组织再生材料的关注度也快速上涨，根据动脉网统计，2022年获得融资的再生医学企业中，虽然大额融资、明星投资机构仍较多地集中于细胞技术方向，但组织再生材料的融资数量并不逊色，或将迎来新一轮的发展高峰。

2022年再生医学领域融资情况

生物医用材料是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料。它是研究人工器官和医疗器械的基础，已成为当代材料学科的重要分支，尤其是随着生物技术的蓬勃发展和重大突破，生物医用材料已成为各国科学家竞相研究和开发的热点。

其中，生物医用材料又分为三个范畴：替换、修复、再生。

人工关节、脊柱内固定材料等不可降解的植入物，是惰性材料，不具备促进组织生长、再生的功能，只起到替代原本组织维持结构和简单功能的作用，属于替换范畴。能够对细胞的分化、增值起到促进作用，可以诱导组织再生，加速组织修复，并且在组织修复完成后材料在体内降解的材料，是典型的组织再生材料，属于再生医学范畴。

例如，在骨科，传统的骨科金属植入物，如固定、骨板、人工关节，并不具备促进骨组织生长的作用，只起到物理的支撑、固定，而基于羟基磷灰石，或是负载了骨生长因子的生物活性骨支架材料，可以有效促进骨组织愈合生长。

组织再生材料的发展与组织工程密切相关。上世纪80年代，美国的Robert Langer教授和Joseph P Vacanti正式提出了组织工程的概念。1988年，组织工程学被正式确认和定义为：组织工程是应用生命科学和工程学的原则及方法，在正确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下的组织结构与功能关系的基础上，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。

1997年，老鼠背上“长出”人耳轰动了全世界。曹谊林教授把牛关节软骨细胞放到培养皿中培养，等细胞繁殖至足够多的时候，再移到可降解生物材料做成的耳朵支架上，软骨细胞在支架上不断生长繁殖，实现了人造耳。

这是全球再生医学领域的标志性事件，一时间，大家对细胞疗法和组织再生材料的热情快速爬升至顶峰。特别是1999年曹谊林教授回国，组织工程的研究热潮席卷国内。

然而，受限于极高的技术壁垒，一直到2010年，组织工程也没有再次取得跨越性进展，对相关技术和理论的热情大幅回落，直到近些年，随着组织再生材料、干细胞等技术持续进步，再生医学领域不断吸引了大批企业布局。

组织再生材料研究同样随着上世纪90年代组织工程的发展而不断深入，但当时大部分材料都是不可降解的。2010年之后，可降解生物材料陆续在临床上得到广泛应用，牛、猪等动物源产品的取得突破，带动了组织再生材料的发展。

发展到现在，组织再生材料已经相当丰富。可以将组织再生材料分为无机材料、有机材料、高分子材料和动物来源材料。其中无机材料有羟基磷灰石、生物活性玻璃等，有机材料包括聚乳酸、聚乙烯醇，主要是用作固定材料、组织工程支架、心血管支架，高分子材料包括聚乳酸、聚乙烯、聚己内酯等，动物源材料包括胶原蛋白、壳聚糖、丝素蛋白、脱细胞外基质等。

组织再生材料分类

未来组织再生材料的发展面临很大的挑战，创新材料的研发存在很大的困难和壁垒，而对现有材料进行改进和应用创新是一个很好的突破口，针对具体的治疗疾病、治疗组织，从材料结构、性能上进行升级迭代，达到更好、更优的组织修复再生效果。

以细胞外基质材料为例，经过脱细胞技术处理后的细胞外基质，被称为脱细胞基质。脱细胞基质不仅具有良好的生物相容性，还有极强的内源性组织诱导能力，非常适合细胞的黏附和生长，并在植入后调控和加速组织修复过程，可应用于填充组织缺失空隙、诱导组织再生、修复受损组织、完成周边组织整合。

脱细胞技术是细胞外基质材料的核心技术，决定了脱细胞基质材料的再生性能和适应症范围。贤石生物采用“酶辅技术+微加工”的新一代脱细胞技术，引入了特异性生物酶，能够高效去除免疫原组分，其中DNA去除率超99%，同时采用微型加工技术，脱细胞效率较现有标准提高10倍以上，并且在脱细胞过程中维持中性环境，对组织结构几乎无破坏，因此不仅完整保持天然成分与结构，还保留了大量活性生长因子、活性组分。

根据下游产品分类，可将组织再生材料分为器械和药品两大类。

这里要说一下人体组织器官再生的原理。组织器官再生本质上是一个细胞生长和分化以及组织形态变化的协调过程。将组织再生材料与人体自身固有的再生能力相结合，可以促进人体再生修复，达到更好的修复再生效果，例如骨修复、口腔修复材料，都是基于这个原理，这类产品往往是以医疗器械形式进行审批的。

但还有一种特殊情况，心肌细胞、肾脏等器官组织是不可再生的，这时候需要基于干细胞、3D打印等技术，在体外培养细胞，并结合组织再生支架材料，完成组织器官再生，这类涉及干细胞的产品往往以药品形式申报，监管和审批严格、成本高，产业化难度极大。

总的看，目前利用组织再生材料与身体固有的再生能力开发医疗器械类产品更加成熟、普遍，接下来将作为重点探讨。

从产业链看，器械类组织再生产品的产业链分为上游材料设计、生产和中间体开发，中游再生医学器械和下游终端应用。材料是再生医学产品开发的基础，企业会对针对不同适应症的需要，进行材料设计、合成，以及原料生产，并将材料开发成微球、凝胶、支架等中间品，中游是从事骨水泥、医用凝胶、童颜针、口腔修复膜等产品研发和生产的厂家，下游是终端医疗机构。

在整个产业链中，中间体的开发是衡量企业差异化竞争力的关键之一。

例如，应用于医美领域的聚乳酸微球，核心是微球制备技术，需要综合考量微球的大小、密度、孔径。微球粒径的控制是重中之重，如果微球过大，会导致人体不良反应，过小会被巨噬细胞吞噬。此外，微球制备技术也会导致微球的形状和密度有区别，需要达到一个科学的配比，才能有效、安全发挥出修复再生的作用。

目前，已有中国再生医学、正海生物、奥精医疗、冠昊生物、迈普医学等多家组织再生材料企业上市。一般来说，一个细分赛道有上市公司诞生，就代表市场格局初定。但组织再生材料不同，组织再生材料细分领域多、产品多，上市企业主要是在硬脑膜上取得了突破进展，硬脑膜容易生长，对承重能力没有要求，技术已经相当成熟。根据弗若斯特沙利文的数据，在硬脑膜领域，本土品牌的市场份额已经达到50%以上。硬脑膜之外的骨科、医美、口腔、眼科等市场，还有广阔的机会。

新兴组织再生材料企业在医美、骨科两大方向的投入力度较大

医美行业近年发展迅猛，《更美2021医美行业白皮书》显示，2021年国内医美市场规模约2274亿元，预计2022年国内医美市场规模将达2643亿元。医美上游填充材料正处于升级迭代期，从玻尿酸升级为胶原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。

国内已经有三款基于组织再生材料的医美填充类除皱产品获批上市，分别是华东医药旗下的伊妍仕少女针、圣博玛研发的艾维岚童颜针，以及爱美客旗下的濡白天使童颜针。其中，伊妍仕采用的是聚己内酯，艾维岚是聚乳酸，濡白天使是左旋聚乳酸，这些产品在市场上已经有一定份额。其中，伊妍仕已签约合作医院数量超500家，2022年第一季度营收1.57亿元

国内获批的基于组织再生材料的医美产品

此外，还有基于PHA、脱钙骨基质、脱细胞真皮基质等组织再生材料的医美产品在开发中，将会覆盖更多适应症。国家也在建立Ⅲ型胶原蛋白、丝素蛋白相关的国家标准和创新材料平台，中国企业在这些新型材料上有望跻身第一梯队。

与玻尿酸相比，组织再生材料的填充效果更自然，效果更持久，同时安全性得到了验证。像聚乳酸已经有几十年的应用历史，在体内的降解产物可以完全被代谢掉，不会产生副作用，已经用于手术缝线、可吸收骨钉、药物缓释制剂、医美填充剂等，生物安全性得到了充分的认可。

同时，聚乳酸是通过化学合成的高分子材料，能够做到很高的纯度，并且不存在免疫原隐患。基于聚乳酸开发的医美填充剂，可以刺激体内免疫系统，影响免疫细胞，进一步诱导成纤维细胞上调胶原蛋白的分泌，促进皮肤组织再生修复。

对于组织再生材料在医美领域的应用，难点并不仅仅在于工艺或产品研发，而是监管和合规性。风险和收益比是医疗产品的重点，特别是医美产品应用于健康人群，相当于凭空增加了风险，因此必须要有显而易见的收益。但医美行业有一定消费端属性，存在鱼龙混杂的现象，有部分未获批的组织再生材料产品在市场上流通，未来需要加强监管。

随着我国人口老龄化进程加快，医疗需求不断上涨，我国骨修复市场不断扩容。根据Medii Research的数据，中国骨修复材料市场2023年将达97亿元，其中骨科骨缺损修复材料行业的市场规模将达到53.4 亿元，口腔科骨植入材料行业的市场规模将达到 26.0 亿元，神经外科颅骨缺损修复材料行业的市场规模将达到17.5 亿元。

传统的惰性生物材料是骨科植入物的主力军，组织再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修复再生材料与人体骨组织成分和结构相近，植入人体之后，人体骨组织会在材料材料的多孔结构内部生长，与其形成骨性结合及血管化、神经化结构等。随着植入材料的逐渐降解以及新骨骨量的不断增加，完成骨组织的修复再生。

软骨再生是骨科修复再生板块的一大难点。软骨是一种高度分化的组织，由大量排列高度有序的软骨细胞和细胞外基质构成，无感觉、运动或者自主神经支配，无滋养血管，其营养供应、代谢产物排出高度依赖关节液，具有自我修复能力的前体细胞难以到达损伤局部，透明软骨一旦受到损伤，其自身的修复能力非常有限。

市场迫切需要软骨再生产品。再生医学技术为软骨再生提供了希望，通过将体外培养的高浓度“种子”细胞种植于组织再生材料形成复合物，然后再把复合物植入软骨缺损处。在生物材料自行降解的过程中，种植的“种子”细胞形成新的软骨来填充缺损。

可以看到，深耕骨科领域的再生医学企业中，多数把软骨再生作为了重点方向。2022年10月，苏生生物的异种软骨外基质支架孔隙率高、机械性能强、易于吸引软骨细胞进入，能够使细胞在支架内均匀附着生长，可有效促进透明软骨生成，仅关节镜下微创手术即可完成。公司的这一研究获得了第37届世界运动医学大会青年科学家奖。

在医美、骨科之外，组织再生材料结合活细胞在临床上的应用目前的期待值非常高，干细胞会是部分组织再生材料企业的重要发展方向之一，例如苏生生物，建立了一套完整的临床级干细胞制备和使用体系，在复合材料支架产品基础上，结合干细胞制备更具再生能力的人工“活体”组织，对损伤程度更严重的软组织带来更好的修复再生效果。

总的看，组织再生材料的应用还处于早期阶段。未来，组织再生材料还将继续围绕两个方向发展，一是聚焦相对成熟的领域，对传统医用材料进行替代升级，例如医美市场，基于聚乳酸、聚己内酯等组织再生材料的童颜针、少女针正在替代玻尿酸填充类产品。二是挖掘空白市场，针对临床重大疾病进行开发，例如软骨修复、肾脏再生、心肌再生等。

感谢蓝皓生物、思元医疗对本文的大力支持。