CAR-T之父分享最新成果：治疗十多年后，患者体内仍存CAR-T细胞

5月，“2023红杉全球医疗健康产业峰会”登陆上海张江科学会堂。本届峰会以“以终为始，致远尽微”为主题，覆盖了从前沿医疗健康的科学突破，到技术突破落地地具体应用场景解决方案等主旨分享，层层分解医疗健康领域“未满足的需求“，最大范围覆盖学界、产业界、投资界共同关心的热点议题，形成有效深度交流沟通。

大会第二天，“CAR-T之父”、美国科学院院士、宾夕法尼亚大学终身教授Carl June以“全球细胞治疗领域新趋势”为主题发表了线上演讲，分享了CAR-T疗法的发展趋势和最新研究进展。动脉新医药对其精彩内容进行了整编。

CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），主要用于恶性血液疾病和恶性肿瘤的精准靶向治疗。T细胞也叫T淋巴细胞，在免疫应答中起着重要的作用，能抵御感染、肿瘤、外来异物等。

在CAR-T细胞疗法中，技术人员提取患者外周血中的T细胞，然后将嵌合抗原受体（CAR）添加到T细胞上，从而获得CAR-T细胞，最后将CAR-T细胞移植回患者体内。CAR-T细胞利用其“定位导航装置”CAR，精准识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量效应因子，实现高效杀灭肿瘤的目的。

最早上市的CAR-T疗法产品是诺华公司的Kymriah（2017年）和吉利德公司的Yescarta（2017年）。如今，CAR-T疗法在世界范围内非常火热，有数以百计的公司在开发自体CAR-T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、γ-δT细胞、异体CAR以及T细胞受体细胞。截止到2023年5月，国际临床试验注册中心网站上（clinicaltrials.gov）上有近900项CAR-T细胞的临床试验，其中大多数在中国。

2010年，一名患有慢性淋巴细胞白血病的患者在宾夕法尼亚大学输入了Kymriah。他是全球第一个接受CAR-T疗法的患者，目前已实现了超十年的“无癌生存”。随后，Carl June团队也用CAR-T疗法治疗了许多B细胞恶性肿瘤的成人患者，2012年团队开始用CAR-T疗法治疗儿童急性淋巴细胞白血病。

距离2010年第一批患者接受CAR-T疗法已经过去十多年。Carl June团队针对这些患者进行了随访，2022年将最新研究进展发表在《Nature》杂志上。

研究结果显示，这些患者在接受CAR-T疗法后，迄今为止癌症都没有复发。并且在十多年之后的现在，患者体内仍同时存在CD4+和CD8+ CAR-T细胞。

不论CD4+ T细胞还是CD8+ T细胞，它们都是细胞免疫的重要组成部分。CD4+ T细胞具有辅助免疫作用，可以产生细胞因子，刺激其他免疫细胞更好地发挥作用；CD8+ T细胞则负责杀灭感染细胞、损伤细胞以及肿瘤细胞。

研究同样表明，输入到患者体内的CAR-T细胞的种类和数量随着时间在发生变化。在治疗早期，患者体内CD8+ CAR-T细胞较多，助于精准杀死癌细胞；而在几年后，CD4+ CAR-T细胞占据绝对优势，利于病情长久控制。

随着CAR-T细胞技术的逐渐成熟，CAR结构的组成在不断发生变化。第一代CAR-T细胞增殖能力低，细胞毒性较低，只能产生短暂的T细胞应答，不能诱导持久的肿瘤缓解。为了克服这个缺点，第二代CAR结构额外配备了共刺激结构域，如4-1BB和CD28。

Carl June团队在先前的研究中发现，4-1BB可以诱导人类T细胞持续增殖。而此次的随访研究表明，在CAR-T细胞结构中加入4-1BB可改善CAR-T细胞在血癌患者体内的持久性，增强记忆形成。

细胞因子释放综合征是CAR-T细胞疗法常见的副作用。CAR-T细胞在攻击肿瘤细胞的同时，会释放大量的细胞因子，促进炎症反应以“招募”更多的免疫细胞杀灭肿瘤。但过量的细胞因子会打破人体的免疫平衡，对正常器官和组织造成损伤。

2012年Carl June团队在用CAR-T疗法治疗第一个儿童患者Emily时，她就发生了严重的细胞因子释放综合征。妥珠单抗此前仅用于治疗自身免疫性关节炎，Carl June团队偶然将妥珠单抗用于Emily的治疗。不仅Emily的细胞因子释放综合征得到控制，她所患的急性淋巴细胞白血病也因CAR-T疗法得到治愈。目前，妥珠单抗已获FDA批准用于治疗CAR-T疗法引起的细胞因子释放综合征。

Carl June团队对CAR-T疗法的应用已经超过十年，目前FDA已批准6种针对CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的药物。至今，全球共有超过15000人接受了CAR-T疗法，自体CAR-T疗法有非常良好的安全记录。但异体CAR-T细胞、早期试验阶段的CAR-T细胞、自然杀伤性CAR-T细胞的安全性还有待考察。

最后，Carl June表示，CAR-T疗法除了可用于白血病和淋巴瘤的治疗，还有其他治疗用途。

1：慢性感染（艾滋病）

宾夕法尼亚大学的James Riley最近使用基因编辑的细胞用于治疗艾滋病患者。

2、自身免疫性疾病

2022年爱尔兰和德国的研究人员在《Nature Medicine》上发文，5名难治性红斑狼疮患者接受CAR-T疗法后，部分实现无药物缓解。

3、心肌损伤

在许多慢性心脏病中，活化心肌成纤维细胞会分泌过量的细胞外基质蛋白，最终导致心肌纤维化。宾夕法尼亚大学的学者在《Science》、《Nature》上发表了文章，提出CAR-T疗法能消除活化的心肌成纤维细胞，从而治疗心肌损伤。