类器官与器官芯片标准化，要跳出“行业内默认”框架

过去一年，国内类器官和器官芯片公司备受资本市场关注，融资事件不断，同时开始走向技术发展应用的“2.0时代”，追求高通量、标准化、自动化，以及与其他技术相结合。动脉新医药从2022下半年至今访谈报道了多家类器官与器官芯片公司，与行业一同见证了过去突飞猛进的一年，也因此，“第七届未来医疗100强大会”首次设立了类器官与器官芯片论坛。

尽管行业发展迅速，但类器官培养质控尚不稳定，缺乏相关的质量控制标准；以及中下游需求尚未放量，能让使用方信任的标准、或从监管方自上而下的标准还未出现。康宁生命科学作为类器官和3D细胞培养的主要供应商，在推进类器官的标准化。因此在本次论坛的圆桌环节中，康宁生命科学中国区应用技术经理王学斌作为主持，与多位行业专家讨论了类器官技术的发展和未来标准化场景的制定。

以下为动脉新医药整理的全场实录：

主持人：康宁生命科学中国区应用技术经理 王学斌

嘉宾：

大橡科技CEO 周宇

苏州诺普再生医学有限公司创始人、CEO 杨熙

犀锐生物创始人兼总经理 陈宗正

朴衡科技创始人 宋光启

冠科生物体外建模高级科学家 孙毅

王学斌（康宁生命科学）：类器官和器官芯片的技术、微流控的技术、新型生物材料，以及人工智能数据分析和自动化生产等技术的飞速发展，几乎是每天都在进步的。这些技术的结合将带来更成熟的检测方案和更准确的实验结果。重要的是，技术发展是融入在应用场景扩展中的，技术集成应用的领域带来一些创新的果实。站在2023年的中期，类器官和器官芯片又有哪些技术的进步甚至突破？还有未来两年还有可能看到什么样的创新结果？

周宇（大橡科技）：第一，类器官应该是多细胞共培养或者是多器官互相作用的、高仿生模型的不断成熟和稳定的突破。我们做类器官也好，器官芯片也好，最大的出发点是我们构建的模型不同于传统模型，它更接近于人或者临床转化率更高。所谓接近于人，就是无论是形态、功能还是各个方面可能都和人体器官更加接近。肿瘤类器官就是非常多的肿瘤亚型的细胞，里面缺了肿瘤微环境的免疫细胞、成纤维细胞、血管系统等等，我们现在能做的是把这些全部在体外重构，这样就能完整地把这个肿瘤微环境呈现出来。应用层面，小分子现在相对少了，更多是在抗体、细胞治疗等影响整个免疫环境产生药物机制的研究，这更加需要接近于人的体外模型。还有病人来源的非肿瘤疾病，譬如神经退行性疾病，我们从病人来源去进行建模，原汁原味保留了病人的组学遗传信息和形态学等。

第二，自动化、智能化、标准化工具的应用，无论是对类器官的生产流程还是后面的应用流程都带来很大的突破，解放了技术人员的双手，降低了不同技术人员操作手法的不一样，带来的不确定性或者差异性，这也是一个标准化的过程。

第三，我们应该可以看到更多监管不断认可的应用案例。今年我们合作的很多药企也有把我们和他们一起研究做的数据作为IND的材料上报，比如前段时间百济神州发布出来的应用于实体瘤的CAR-T分子。所以我们相信家标准化程度不断增加、应用数据不断积累的过程中，这种好消息也会越来越多。

杨熙（诺普再生）：我们认为这两年类器官和器官芯片在高度仿生上的突破得到大量认可。另外，我觉得一个新的技术要推进和商业化，最重要的还是它的供给侧的可及性和有效性，比如新型材料、自动化和3D打印，我觉得一定会在这个维度上给这个领域提供很多有效性的提升。

我们更多做再生医学，也有一些新的突破分享给大家。第一，前两年《Science》上发表的文章称，研究人员通过生物打印技术在体外构建了一个类似于有心房心室结构的、小型的可以搏动的心脏，他们将这个模型用在非常热门的医疗器械开发当中。顶级的医疗器械公司可能要花几千万动物试验的成本以及大量的人员，且数据很难齐整化和标准化，而借助生物打印技术的构建，效率可以有巨大提升。第二个，就是最近利用生物打印这项技术在组织层面的组装得到突破，可以去开发一些基于大尺度的、复杂仿生的组织。解决了血管化过程的问题，这样的组织可以用在药物开发上，未来也会作为组织疗法进入到人体。

陈宗正（犀锐生物）：作为创业公司，我们首先是要为客户创造价值，解决用户的痛点。目前犀锐生物充分发挥了医工交叉的潜力针对类器官的培养过程中的均一化差、空心化和血管化差的问题开发了一系列的产品，比如通过我们的培养微阵列产品可以让所培养出的类器官/细胞球均一性较好，使构成每个3D球的细胞数量差别不会太大，而这一点对于药物毒性评价而言十分重要，另外空心化的问题，培养时间从30天提高到50天甚至是60天，随着培养时间的不断延长，类器官所表现出了的特。总体而言通过微流控器官芯片的技术，再集成材料学、人工智能等技术，所创造的体外模型越来越接近体内，越来越容易得到药物作用的真实结果。

另外，还值得注意的是，国外器官芯片公司里的Hesperos2022年3月就处于了Pre-IPO阶段，但是它的商业模式比较具有特殊性，Hesperos和赛诺菲签了罕见病的开发平台，目标把大量的罕见病都以器官芯片的模式来实现出来，但是这种商业模式恰恰和我国CDE颁布的法规还是比较符合的，现在的金标准还是动物试验，在动物试验没法造模的情况下，我们如何利用类器官或器官芯片来造出疾病模型，比如NASH等等。未来1-2年如果在国内能出现这样的案例也能通过CDE的评审，那对这个行业推动会是非常有利的。

宋光启（朴衡科技）：现在类器官和器官芯片更多是和体内模型结合，如做早期的体外研究，然后进行动物验证。我们关注的是替代传统2D细胞，传统2D细胞复杂程度不够，没法形成多终点的检测，如果这个模型可以做到一定的复杂程度，同时又标准化、建模又简单，那么可以提高药物研发效率。

最近几年的生物材料进展帮我们实现了此前难以达到的事情。我们做纳米级别的可编辑材料，可以实现把不同的细胞、特别是跨多层的细胞组装在一起，甚至组装在我们定位的地方，去模拟一定的生理结构，相对突破一些限制，建立更复杂的模型，像慢性的NASH。新的材料可以给体外模型带来很多想象空间，除了简单的组装定位，还可以引入不同部位的酸碱度，不同部位的炎症因子的调控程度，甚至我们可以想象纳米机器人来自动组装这个模型。反过来，微观上做得更复杂，在仪器上就可以做得简单，比如高通量的仪器生产，我们可以做得更简单、更小型化、成本更低，让标准化模型生产的可及性更好。

孙毅（冠科生物）：近两年类器官最多的突破还是构建了各种组织来源的类器官，对人体的各种器官有高度仿生性，因此非常有应用价值，可用于基础研究以及临床治疗的开发，另一方面可以直接构建类器官库，和人源的抗体库进行交叉筛选，直接得到我们需要的有应用价值的药物候选靶分子，直接进行临床应用。另外我很欣喜地看到，类器官应用于临床病人的个体化治疗方面，这也是对接下来两年的应用非常高的期待。

王学斌（康宁生命科学）：各位嘉宾都提到了类器官或者器官芯片最大的突破还是高度仿生的实现，以及多个组织来源类器官的建立。那么类器官在培养过程中我们面临哪些挑战？有哪些技术可以改变现在面临的挑战？

孙毅（冠科生物）：类器官的技术现在确实不够完善，不能保证完全成功。我认为需要做的有三个方面。一方面，选择最优质的组织来源，组织本身符合质量要求，而且运输过程中不能有很多损失。另一方面，要优化各种培养条件，包括选择各种类型的机制胶，还有各种细胞因子，因为各个厂家生产的差异还是挺大的，冠科生物基本都选择经过验证最优的保证我们的模型质量。第三个方面，做好质控，我们在各个环节都有比较详尽的质控，包括基因水平、蛋白表达水平、组织病理的检测，这些质控保证了建立高质量的类器官，还有经过这些环节，类器官在体外进行很多次的培养，保证基因一致性的水平，这对药物筛选药效评价非常重要。

宋光启（朴衡科技）：我们认为IPS来源的细胞及类器官应用于药物筛选更加理想，可以成为背景清晰的标准化模型。但是它目前仍然面临很多挑战，比如重复性的问题，包括细胞的分化水平、细胞数量、还有类器官的大小都很容易受多种因素影响，甚至是不可控的。另外一个挑战就是，如何在体外诱导分化出与体内细胞完全一致的成熟细胞。应该在IPS相关技术上做更多的投入。

杨熙（诺普再生）：类器官一般是基于自组装的过程生物，我们做的3D打印是非自组装的过程。非自组装之后，还有一个基于细胞整个微环境也是细胞和细胞之间、细胞和细胞分子之间等等有融合的过程，这是我们在组织再生过程中观察到的。生物打印这项技术也在发展，一开始可能只能对一团细胞进行精准排布或者只能对一类细胞进行精准排布，现在已经可以对不同细胞在同一个三维结构上进行不同的排布。举个例子，比如我们看肠道，可能有不同结构层，每一结构层还有毛细血管的分布，生物打印目前已经可以尝试在这种层面上进行细胞排列然后构建，效果还有待于科学家进一步将这个工具应用进行验证。

王学斌（康宁生命科学）：康宁主要做基质胶的销售，2018年我在康宁实验室的时候就，我们就觉得类器官要发展起来，从2019到2022年看到了非常多的类器官公司成立。行业起步之后，国内也发布了一些类器官或者器官芯片的共识、标准。怎么来看待国内类器官标准化的进程，国外是否有相关标准可以给我们一些启示？

周宇（大橡科技）：去年有2个专家共识，还有若干个团体标准的发布，客观上推动了这个行业的标准化的进程，专家共识主要重点落在临床，个体化药敏的应用场景以及ECA诊断标准，团体标准主要重点落在类器官的一些概念性的包括制备、鉴定等方面。我认为这肯定对这个行业来说是好事，下一步的重点工作是进一步优化这样的团体标准，同时把标准再往更高一级去推动。

相比国内，国外标准化推进其实比国内要更好，因为它是更系统化或者更组织化的工作。比如在美国，标准化工作主要都是NIH或者FDA，它是由上而下的法规、规则包括模型验证等等方面，同时拿到这些技术产生的数据以不断进行评估和判断，又回过头来推动这个技术的进步。从应用端来说，IQ联盟20多家药企很长时间都探索研究应用这个新技术，新技术在他们的药物研发上也产生大量数据，同时和器官芯片公司去合作，一起验证这些数据，也递交了很多IND材料。这样对于系统化、组织化地推动标准化应用场景的落地大有好处。

陈宗正（犀锐生物）：新药研发本身就是很保守的事情，而且国内比国外更加保守，但是新的技术始终会被关注到，包括药监局等评审部门也是想来推进新兴技术的。美国FDA基于类器官和器官芯片技术拿到临床试验许可的两个药虽然是老药新用，安全性已经在老药中经过验证，但还是可以看到他们开拓性地从上往下推进此事。当然从下面业界的角度来说，如果能更多在工业界或者使用方或在使用场景界定一些行业标准，可能对企业来说比单纯的基于新技术获得批件更有意义。虽然目前已经颁布了一些标准，但这些标准数量还不足，且更多是从技术角度出发要求统一，紧紧停留在“概念”的层面，但是对最后的应用场景有效性还值得商榷。当然这一类的需要更多的人和团体参与进来，比如需要更多的材料学家、生物医学学家或者其他的微流控的学家，尤其是其他非生物医药专业的共同来制定，会更加有利整体产业的发展。

主持人：这其实已经引入到我们下一个问题，因为刚才他讲到类器官或者器官芯片的用户，谁会需要类器官？如果是伴随诊断或者是药敏诊断，真正的使用者是临床医生，以及未来最大的用户可能还是工业端是大药厂。怎么让他们来接受类器官或者行业内默认的标准，这些标准是否足够？还请各位嘉宾阐述或者分享自己的一些观点，如何真正去推动类器官在各个应用场景上被各方所认可并且支持标准化？

孙毅（冠科生物）：类器官这几年发展有点快，我们的标准明显没跟上，去年才出了肠道和肠癌的标准，但是现在已经建立了十几个癌种的类器官。类器官技术就和其他技术一样，我们经历了认识到认知再到应用的过程。冠科生物很有幸接触到一些前端的药企客户，这些药企客户对新的模型提出一些要求和期待，我们会做总结，如果是一个共性的要求，我们会把它作为我们目前的一个标准，就是内部先定下来一个标准，这样我们的标准领先一些，以便到时候再定标准的时候，这些就可以符合要求。我们标准的目的是让模型能在临床前阶段反映临床效果，尽最大可能推动临床药物上市转化率。

宋光启（朴衡科技）：最近国内也做了很多类器官方面的标准，但是大部分标准还是在培养操作上的规范。我们现在缺乏针对使用场景制定的标准，具体来说，大药企有能力判断他们自己需要什么疾病模型，模型要有什么特征，但是很多创新药企、Biotech公司在这方面没有足够的经验去做判断，所以他们最关心的是怎么确定这类新型的体外模型是否合适。如果有相关标准背书，肯定会加强他们对体外模型技术的使用信心。目前，使用不同的技术去建立同一种疾病的模型，他们在技术路线可能是完全不一样的，，因此我们需要在模型的特征上达成科学的共识，比如一个NASH药物的体外筛选模型，必须要有哪些特征、不能有哪些特征，我觉得这样的细化标准我们应该去做更多，这是挺漫长的过程，需要由药企和监管机构配合，与我们开发体外模型技术的公司一起完成这件事情。

陈宗正（犀锐生物）：我们面对投资人的时候，总会被问到优势在哪里，我只能诚实地说没有一个标准真正让类器官和器官芯片的数据体现出优势的点。目前所能够展示的这些模型可能比现在药物工业上用的模型有较大潜在优势的“突破”。目前犀锐生物就是从一些小的点入手，解决客户反馈的共性问题，形成标注的产品和服务，当然里面还有很多地方需要技术去克服。我们一直认为觉得用户说好了，市场说好了，就是很好的标准了。

杨熙（诺普再生）：我提供另外一个视角，客户的需求现在还是处于多样化、离散化的状态，因此新技术的推动很有可能是技术流程上的标准化，虽然团标没有应用场景的标准化，但是技术流程的标准化也能够推进最终应用端的认可，再通过一些细分的积累如果在大的场景下获得一些标准或者通用要求。就像我们做组织再生这个领域，大家也都用各种新的技术。我们之前组织过一个团标，比如开发这样一个人工皮肤产品，那总体需要满足一些什么基本面的要求，这是一个应用场景的问题，至于技术方法给大家各种各样的空间。我们当时找了药监，自上而下把他们拉进来。

周宇（大橡科技）：大家讲得很全面了，我稍微总结一下。第一，类器官、器官芯片的标准化，利益相关方不仅仅只是我们这些做类器官或者器官芯片的公司，最重要是把监管、使用方、应用方比如药企纳入进来。我们也和国内监管交流得比较紧密，我们一直呼吁关注这些新的技术进展，以及欢迎大家大量使用这些新的技术，同时把这些新的技术应用出来的数据提交过来。

第二，像我们这种公司可以把模型构建的方法以及自己去验证的可靠性、一致性、数据可重复性、标准化等等方法和结果提交，大家也可以去评估，甚至可以像美国一样设立一个测试中心，把这套方法再重新进行实操认证，这样就可以大大提高大家的信心或者对于标准化的认知。药企可以我们这样的公司一起合作，能解决原来传统模型不能解决的问题，开发出来大家再做评估。通过这样的合作，各方都参与、都认可，最后传承下来的就是可实现的标准化的东西。

第三，对照传统模型，现在我们用的动物模型也是有标准化过程的，在这些模型上不断做测试、不断积累数据，这些数据不断评估、不断看，最后总结出标准，其实我们要走的路，是动物模型以前走的路。