提供支持RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因，也是人类癌症中最常发生突变的致癌基因。RAS基因突变可导致永久激活的RAS 蛋白的产生。即使在没有传入信号的情况下，也会导致细胞内出现过度活跃的信号传导。这些过度活跃的信号会影响细胞生长和分裂，最终导致癌症。目前，已经在大约1/5的人类肿瘤中发现了RAS突变引起的蛋白激活。
KRAS是RAS家族中最常出现的亚型。I/II期CodeBreaK100研究公布的2年随访结果显示，KRAS基因突变约占RAS基因突变总数的85%。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中、30-40%的结肠癌中、17%的子宫内膜癌中以及15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。此外，KRAS在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多种癌症类型中也有出现基因突变。
2021年5月29日，美国FDA宣布，加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，将用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。从KRAS被确定是人类肿瘤的致癌基因到全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌新药上市，为了攻克这个“不可成药”靶点，科学家花了整整40年。此后，诺华、信达生物、礼来等海内外多家企业在KRAS抑制剂研发领域积极布局并取得了一定成果。
近日，一家专注于开发KRAS驱动型癌症靶向疗法的生物制药公司Quanta Therapeutics（下称Quanta）宣布完成5070万美元D轮融资。本轮融资由Avidity Partners领投，老股东跟投。据了解，该笔资金将用以支持Quanta的口服KRAS抑制剂管线开发并加速将其两条主要管线推向临床。至此，Quanta已完成超1.4亿美元融资。
Quanta Therapeutics历史融资情况（公开信息整理，加粗为领投机构）
KRAS蛋白没有明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来，KRAS靶点难以攻克，已成为肿瘤药物研发领域"不可成药"靶点的代名词。总结原因，主要有以下几点：
（1）直接抑制KRAS活性可能影响人体正常细胞。KRAS的作用泛围很广， KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，如果选取直接抑制KRAS的药物，该药物的毒性可能会很大，可能产生较强的副作用。且KRAS与NRAS、HRAS高度同源，能抑制前者活性的药物，也可能抑制后两者的活性。
（2）药物与KRAS结合十分困难。KRAS与GDP和GTP的结合能力非常强，其亲和系数达到了皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面的GDP和GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。也就是说，细胞内正常的GDP和GTP浓度比与KRAS结合所需的浓度高了一百万倍。所以，要做出一种与KRAS的结合能力可与GDP、GTP相匹敌的小分子药物非常难。而且，与理想的靶点蛋白相比，KRAS还缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构。
（3）对药物的选择性要求较高。设计一种只针对性抑制突变KRAS蛋白活性而不影响其他正常KRAS蛋白活性的药物，需要该药物对突变的KRAS有很好的选择性，这是药物设计的又一大难题。
由于KRAS成药困难重重，迟迟没有直接针对KRAS的靶向药物上市。为了攻克这个难题，科学家们反复研究试验，提出了一个新的思路——靶向KRAS突变体。
在KRAS突变类型中，不同类型突变占比不同。一项关于通过KRAS突变体的药物治疗扩大精准肿瘤学范围的回顾性研究数据显示，G12D突变比例约占26%，G12V突变比例约占20.7 %，G12C突变比例约占13%。而且，在不同癌症中，KRAS各类型突变发生率也不同。G12D突变比例在胰腺癌和结直肠癌中最高，G12C突变比例在肺腺癌中最高。
近年来，针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点靶向KRAS突变体成为可能，也催生了多款靶向KRAS突变体的小分子共价抑制剂。继安进公司开发的Lumakras上市后，去年12月，FDA又宣布加速批准Mirati公司的KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，将用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
从FDA批准上市的情况可以看出，KRAS G12C抑制剂占据了主流。目前，在KRAS抑制剂研发领域中，针对KRAS G12C突变的在研药物是数量最多的。其中，诺华的JDQ443进展最快，已进入Ⅲ期临床阶段；信达生物的IBI351（GFH925）已被CDE纳入突破性治疗药物品种名单。反观KRAS G12D突变和KRAS G12V突变，还没有相关抑制剂药物被批准上市且在研药物数量相对较少。
虽然KRAS G12C抑制剂的获批上市实现了靶向KRAS的突破，但是其只能治疗约13%的KRAS驱动型肿瘤，且临床获益的持续时间有限。为了给更多患者提供有效的治疗，Quanta将目光转向了KRAS G12D突变体和KRAS G12V突变体。
Quanta的候选药物包括两个不同系列的口服KRAS抑制剂（QTX3034和QTX3046）。在临床前研究中，这些候选药物已显示出具有有效性、选择性以及中枢神经渗透性等特性。
QTX3034：一种变构多KRAS抑制剂
在临床前研究中，QTX3034表现出了和与GDP结合的KRAS G12D/V突变体的结合亲和力。其能够通过结合阻止GTP交换并将KRAS锁定在与GDP结合时的非活性状态。而且，QTX3034在表达人类突变KRAS的细胞中表现出有效、持久和剂量反应性的MAPK/KRAS信号抑制，对突变KRAS驱动的癌细胞表现出强大的抗增殖活性。
QTX3046：一种非共价KRAS G12D抑制剂
QTX3046能够选择性地与KRAS G12D结合，阻止GTP交换并变构阻断活性构象。其在临床前研究中表现出了对KRAS G12D介导的MAPK信号传导和诱导凋亡标志物的有效、持久、剂量反应性的抑制，并在等基因细胞系中证明了对KRAS G12D驱动的细胞信号传导和增殖的选择性抑制。
此外，QTX3046和QTX3034两款药物口服后均在临床前结直肠癌、胰腺癌和肺癌异种移植模型中显示出强大的单药抗肿瘤活性，并在包括口服生物利用度和脑渗透性等几个关键参数上显示出良好的药代动力学和初始安全性。
目前，两条管线均处于IND-Enabling Studies阶段，如进展顺利，预计将于2024年进入临床。
二次谐波生成(SHG)平台：专有的小分子药物发现平台
除两款口服KRAS抑制剂外，Quanta还开发了一种构象敏感、能够发现变构小分子的药物发现平台，以靶向之前难以成药的KRAS突变。
Quanta专有的二次谐波生成(SHG)平台是一种高通量光学技术，能够测量变构药物中蛋白质构象的细微变化，对活性RAS-RAF1膜信号传导复合物进行直接变构调节，以选择性地靶向具有不依赖激酶的合成致死性的广谱RAS驱动型肿瘤。SHG平台的出现使基于功能和结构的小分子药物发现成为可能。目前，该平台已经过临床前概念验证，正处于临床前研究阶段。
Quanta在研管线概况（图源Quanta）
选择在KRAS G12D上押注的当然不止Quanta一家公司。据了解，在研KRAS G12D抑制剂中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞医药的HRS-4642进展相对较快，均已进入临床试验阶段。其中，恒瑞医药的HRS-4642是中国境内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。
此外，安斯泰来、加科思、艾力斯等药企也在KRAS G12D领域有所布局。其中，安斯泰来于5月22日在国内申报临床的ASP3082是全球首款进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解剂。值得一提的是，加科思在KRAS抑制剂的布局十分广泛，除研发KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂外，还开发了一款泛KRAS抑制剂JAB-23400，可有效抑制多类KRAS突变，预计将于今年提交IND申请。
随着技术的不断发展、研究的不断深入，KRAS的 “不可成药”已成为历史。越来越多的企业加入到KRAS赛道竞争中，从2021年第一款KRAS 抑制剂被批准上市至今，市场热度持续上涨。虽然目前是KRAS G12C抑制剂进展最快、最火热，但未来如何，是否有其他类型药物后来居上，还需我们拭目以待。
参考文章：
1、深度：KRAS靶点的前世今生，作者：一语嫣然。
2、Hofmann MH, Gerlach D, Misale S, Petronczki M, Kraut N. Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022;12(4):924-937.
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