分析77家上市biotech的研发生产力和投资回报率，这项研究发现了什么？

创业者和投资者都希望能预测并找到未来有望获得监管机构批准的药物。但是事实证明，能够赚钱且研发投资回报可观的药物很难被挑选出来。好消息是，进步空间广阔——围绕商业潜力评估和资本运营效率的提高，行业标准还有很大的提升空间。

为了了解初创公司在研发方面的生产力如何，Bay Bridge Bio分析了 2009 年至 2013 年间上市的 77 家初创公司的数据。由于这些公司上市时间早，发展已具规模，因此，可以使用实际收入和获FDA 批准的药物数量作为评判标准。

这些公司的药品获批速度高于行业内的其他公司，其中的大多数在 IPO 阶段拥有 II 期 III 期资产，这些产品的获批率高于行业平均水平（根据BIO、Informa Pharma Intelligence 和 QLS Advisors对2011-2020年间临床开发成功率分析报告中的结论）。

然而截至2022 年第四季度，这批初创公司已获得 FDA 批准的产品贡献的平均年收入仅为 1.74 亿美元，产品年收入中位数仅为 4600 万美元。如果计算所有的产品，而不仅是获批的产品，则每年的平均收入为 1.25 亿美元。

这似乎低于预期，虽然有一些重磅炸弹药物，但是更多的药品的销量不及格。

放眼整个行业进行比较又是怎样的情况呢？Bay Bridge Bio拿Deloitte对大型制药公司管线的年度分析作为一个不太严谨的参考。Deloitte估计，截至2021年，大型制药公司后期阶段产品（已经提交 II 期 临床试验申请——类似于上文中统计的IPO 队列中公司所处的阶段）销售额的平均峰值为5.21 亿美元。乍一看，大型制药公司的药物收入似乎远高于 IPO 公司开发的药物。但由于统计方法上的差异，5.21 亿美元的数字肯定是被高估的，而上文中的数字（1.25 亿美元）肯定被低估了。因此，我们无法就初创公司与大型制药公司产品的商业潜力得出太多结论。

上述5.21 亿美元的数字囊括了 COVID 药物和日本卫材与美国Biogen公司开发的阿尔兹海默症新药Aduhelm在商业化失败前的预测销售额峰值。因此，这个数字肯定是被高估了（原因是Aduhelm），也代表了一次性的繁荣，并不代表销售额的持续上升（原因是包括COVID药物）。在2019年，一个更 "正常 "的年份，估计销售峰值为3.6亿美元。

此外，Deloitte在分析时使用预估的销售峰值来代表研发回报。虽然这是一种合乎逻辑的计算方法，但预测结果会偏于上行。另一方面，Bay Bridge Bio对初创公司的收入数据的计算是基于最近一个季度（2022 年第二季度）的年化收入而不是峰值销售额。

对比初创公司开发的药物和大型制药公司开发的药物，无论两者谁更赚钱，看到初创企业开发的药物的年均收入如此之低，很容易让行业失去信心的——因为开发药物的成本很高，他们需要赚很多钱来弥补这笔高额的开发费用。

Deloitte报告认为，截至2021年，一个大型药企推出药物的成本为20亿美元（包括失败药物带来的成本）。那么初创企业又是什么境遇呢？Bay Bridge Bio估计，初创企业开发一个获批药物的成本为7.68亿美元。

因为没有这些公司单个药物层面的成本数据，Bay Bridge Bio通过计算出筹集的总股本，并将其除以获批药物的数量得出这个数据。结果显示，上述IPO公司开发或授权/收购的获批药物共71种，共占用了540亿美元的股权资本，也就是说每种获批药物的成本为7.68亿美元。

同样，因为计算方法不同，不能直接比较 7.68 亿美元的成本（初创公司药物）和 20 亿美元的成本（大型药企药物）。因此，不能简单归结为，初创公司开发药物花费只有大型制药公司的三分之一。

另外，试图对比初创公司和大型制药公司在 R&D 方面的生产力，这个做法是没有抓住问题的关键。大型制药公司的 R&D 投资回报率很低，初创公司为了赢得高风险的投资，必须要在R&D 方面做得更好，才能证明自己的价值。

但是，我们可以了解哪些关于初创公司R&D 生产力的信息？

Deloitte计算了大型制药公司从2019 年到 2021 年，后期阶段研发投资的回报率，回报率从2019年 1.5% 的低点到2021年的 7.0% 不等。鉴于上面提到的原因，2021年7.0%的研发投资回报率显然是过高的。排除 COVID 药物后，预计内部收益率会降至 3.2%，排除Aduhelm商业化失败的因素后收益率将进一步降低。

初创公司的研发投资回报率是否比大型制药公司高？Bay Bridge Bio的初步分析表明，初创公司确实做得更好，但是并未比大型制药公司高出太多，只有大约 5-10%。

Bay Bridge Bio使用的是一个粗略的分析——因为初创公司是研发阶段的公司，专注于开发的临床资产并不多，因此可以使用筹集的股权资本来表示开发和推出药物的成本。为了计算药物商业化带来的收益，Bay Bridge Bio使用当前最新的股权价值或收购时的价值来代表未来出售药物产生的价值。

具体来说，在分析中，Bay Bridge Bio将初创团队的当前股权价值与筹集的股权资本进行了比较，获得了这些公司所有股权投资者的“现金换现金”回报率的指标。然后计算一系列时间段内“现金换现金”回报率中所隐含的年回报率。

这些初创公司总共筹集了540亿美元的股权资本，它们的合并最新股权价值（截至 2022 年 8 月 31 日）或收购时的价值为860亿美元。这代表这些公司在整个生命周期内的股权资本投资回报率约为 1.7 倍（在 2022 年 6 月 14 日的市场低谷时，该数据为1.5 倍）。

此处的1.7 倍代表“现金换现金”回报率上限，因为当前股权价值的一部分由管理层和员工掌握，而非投资者拥有。如果我们假设非投资者利益相关者拥有公司 20% 的股份，那么股东的回报率为 1.4 倍。因为尚未估计这些公司的非投资者所有权，Bay Bridge Bio将使用 1.7 倍这个数据。

假如设定一系列投资持有期，我们可以计算出这个“现金换现金”数字代表的年回报率:

如果540亿美元在两年内变成了860亿美元，那么年回报率为30.4%，这样的数字显然过高。这些公司在10 多年前就上市了，创立时间则更早。如果持有期为5年，年化收益率为11.2%。5年的持有期看起来更接近实际持有期。

10 年的持有期，年回报率为 5.4%，相比之下持有期太长了。考虑到公司上市的时间，在 IPO后，这些公司总共只筹集了110亿美元。因此，大部分资金是在 IPO 后筹集的。因此，这些初创公司很可能在公司生命周期内，为所有股权投资者带来 5-10% 的年回报率。与标准普尔 500 指数约 15%的年回报率相比，过去 10 年的年回报率有些逊色了。而且5-10% 夸大了实际回报，因为它是基于 1.7 倍的现金回报计算的，其中包括经理和员工拥有的股权。

使用筹集的总股本和市值，Bay Bridge Bio得以分析公司生命周期内所有股东的总价值创造，同时这也能很好的代表研发回报。为了了解早期投资者的长期回报，可以简单地看一下从 IPO到今日的股价变化。自 IPO 以来，新股上市平均回报率为 123%，中位数为 -64%。标准普尔在 2009 年 12 月至 2022 年 8 月期间的回报率为 257%，而 2013 年 12 月至 2022 年 8 月，回报率仅为 118%。从绝对值来看，以 IPO 价格投资产生的回报率更接近标准普尔的回报率，但从风险调整的角度来看，这些回报要差一些。

投资者和初创公司在提高临床成功几率方面做得不错，但这还远远不够。在进入临床之前，投资者和初创公司就需要更多地关注正在开发药物的商业前景。制造和规模化生产的成本（尤其在基因和细胞治疗领域）、定价、物流和分销以及同行竞争，都是决定一家公司能否长盛不衰的重要因素。

蓝鸟生物可能是商业因素影响公司成功的典型例子。该公司研发的基因疗法是首批已经获得批准的基因疗法之一，拥有first-in-class 潜力，且患者的临床需求较为急切。但是由于该药物使用了一种复杂的新的modality，前后花费了数十亿美元才最终获得批准。后来因为它的定价太高，在欧盟国家没有什么商业可行性，尽管 ICER （美国评估新药经济效益的非官方非营利机构）肯定了其 280 万美元的药物定价，但是现在还没法判断支付方对此的态度。而且，他们处于一个竞争激烈的市场，尽管他们是first-in-class，但是同行竞争者紧随其后。到目前为止，很少有投资者或收购者认为该药物的商业化会顺利进行，该公司筹集了超过 40 亿美元，但他们目前的市值仅为 3.6 亿美元。

好消息是，Bay Bridge Bio分析仅限于十年前上市的一批公司。如果从那时起研发方面有任何改进，这个分析没有囊括进来。

但是我们可以借鉴这些公司的经验，提高研发生产力。

初创公司专注于改进试验设计、利用支持性监管途径、优化医学转化和目标验证工作，并针对特定目标患者群体进行药物开发，提高监管机构批准其药物的几率。Bay Bridge Bio认为，有充分的理由相信，行业可以继续迭代，这一次我们要改善我们对新药的商业潜力的思考方式。

提高研发生产力的基础方法是显而易见的：创新生产模式、升级计算工具和开发新技术。但仅仅将这些技术“插入”到孵化生物制药公司的模式化的框架和组织结构中是不够的。创新型公司必须改进内部决策过程和激励结构，这些导致了研发生产力长期低于预期。

具体来看，Bay Bridge Bio认为下面的策略会让公司有更好的长期发展：

• 尽管使用那些已经被验证过的靶点和适应症，会让融资变得容易，创新企业还是应该避免进入竞争激烈的赛道；

• 在确定适应症或项目之前，对项目的商业潜力进行全面和深入的评估；

• 更加严谨的评估项目的竞争优势；

• 在评估竞争格局时，要考虑到竞争格局的不确定性会如何影响项目的开发计划；

• 提高资本的运营效率（在平台开发上投入更少的资金，不要依赖特定的产品或合作伙伴关系，同时更严格的划分项目优先级，关注自己和竞争对手的差异化，提高财务管理能力）；

以上策略可能会增加短期内的筹款难度，但是会帮助一家公司实现长久的生存与发展。

Bay Bridge Bio的分析具有一定启发性，但仅仅是一个初步的分析。调查结果也难以推广到更广泛的公司样本中。之前的调查发现，与大型制药公司相比，初创公司每投入一美元的研发支出，获得的药物批准数量更多。Bay Bridge Bio的分析再次验证了这个结论：初创公司药物获批的速度更快，且每种获批的药物花费更少。

尽管有诸多优势，依然改变不了初创公司研发投资总体回报率较低的事实。面对 Eroom 定律以及该行业研发生产力持续数十年的下降的境况，虽然获批的药物更多了，也不足以振兴研发。

另一个局限性是没有衡量销售峰值，只衡量了最近的年化季度收入。因此低估了一些药物的潜力以及产生的收入。最值得注意的是，Bluebird 研发的治疗镰状细胞病和β 型地中海贫血的第一款基因治疗药物；Acceleron制药的主要候选药物Sotatercept；ChemoCentryx公司治疗一种名为anca 相关性血管炎的自身免疫性疾病的药物tavneo；这些新药均未包含在Bay Bridge Bio的收入计算中。此外，考虑到这批初创公司的年龄，这些新产品在 IPO 后十多年(甚至在公司成立后更长时间)才能产生有意义的收入，所以这些产品对早期投资者的折现价值要比产品更早上市的情况低得多。

虽然无法调整未上市药物的平均收入数据，但我们可以通过查看环比增长来观察，那些已上市产品是否接近收入峰值：

其中 15 种产品的收入高于平均水平（年收入超过 1.7 亿美元）。这15种产品中，有两种产品的季度增长率超过 20%，8种产品的季度增长率超过 10%，还有两种产品的年收入超过 1 亿美元，且每季度增长速度超过 20%。这些产品均有重磅药物的潜力。

另一个主要的局限性是，没有考虑投资的时机。我们以1.7倍现金回报率的年回报率为基准，但这是一个非常粗略的分析。随着公司的商业化程度不断深入（制造规模扩大、商业基础设施的建设和大型 II / III 期临床试验的进行），会有更大规模的资本注入，而这些后期投资的风险较小，因此对回报的要求较低。如果筹集的540亿美元资金中有很大一部分用于低风险活动，那么所有投资资本的总回报率的数据就不那么令人担忧了。

分析还有其他局限性，Bay Bridge Bio分析的对象是一组成立于十多年前的公司，而新近成立的公司得益于更加先进的技术，所展现的数据可能会优于这这些公司。然而新成立的公司资本运营效率可能较低，再加上此前融资市场泡沫化程度严重，融资的竞争会更大。因此，对新近成立的初创企业进行类似的分析是非常有必要的。

可以说，这是一个初步的有启发性的分析，而且，继续探讨这些问题有很大的价值。

参考文章：

Diagnosing the problem with biotech R&D，Bay Bridge Bio