2017年IPO后，这家biotech市值为何能增长超过1100%？

5月19日，FDA批准了VYJUVEK™的上市。VYJUVEK™将用于治疗六个月及以上的营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）患者。值得注意的是，这是FDA批准的首款可重复用药的基因疗法和首款外用基因疗法药物，同时也是首个FDA批准同时用于显性和隐性DEB治疗的基因疗法药物。

VYJUVEK™的研发公司Krystal Biotech是一家专注于开发罕见病基因疗法的生物技术公司。5月22日，Krystal完成1.6亿美元的私募股权融资。该笔资金将用于VYJUVEK™的启动、商业化运营及其他管线药物开发，预计可支持至2026年底。此轮融资由Avoro Capital Advisors和Redmile Group领投，Braidwell LP和Frazier Life Sciences参与其中。

自2017年IPO以来，Krystal基本上保持着增长态势，如今增幅已经超过了1100%。

VYJUVEK™获批后，Krystal迎来了快速膨胀期，年度单股上涨达70.69美元，增幅达115.7%。截止7月6日，Krystal股票价格为每股121.3美元，市值达33.4亿美元。

Krystal股票

图源：Google Finance

一家基因疗法公司，如何能够保持这样的增长？要从其产品管线看起。

营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）是一种罕见的结缔组织遗传疾病，与COL7A1基因中的一个或多个突变相关。COL7A1基因在人体内负责生产功能性COL7蛋白（VII 型胶原蛋白）形成锚定纤维，连接人体真皮层与表皮层。VII 型胶原蛋白是一种细胞外基质蛋白，对皮肤稳定性很重要，其缺失将导致患者皮肤中缺乏结构性粘附，极度脆弱。

DEB患者有个好听的名字——“蝴蝶宝贝”。如蝴蝶翅膀一般脆弱的皮肤让他们承受着巨大的痛苦。即使是轻微的摩擦或刺激下，患者皮肤也可能出现水疱、糜烂、溃疡不愈合及瘢痕。DEB可能通过显性或隐性遗传，最为严重是隐性DEB（RDEB）——由COL7A1基因中的纯合子突变引起。

随着疾病进展，DEB患者承担着许多并发症和继发性疾病的风险，包括手指脚趾融合、视力影响、关节无法伸直、牙齿脱落、贫血、骨折、皮肤癌等。皮肤癌也是DEB患者最常见的死亡原因。

根据美国营养不良性表皮溶解研究协会数据，在美国，每两万名新生儿中就有一名表皮溶解症（EB）患者，每年约有200名儿童出生时患有EB。DEB是其中营养不良亚型，约占EB患者的25%。在VYJUVEK™获批之前，EB及DEB没有治疗方法或治愈方法，只有支持性护理，包括日常伤口护理、疼痛管理等，帮助患者减少感染、加速伤口愈合。

VYJUVEK^TM产品

图源：Krystal

VYJUVEK™的治疗原理是将COL7A1基因的正常拷贝输送至DEB患者的分裂和非分裂皮肤细胞，纠正遗传缺陷，使其皮肤细胞能够产生COL7蛋白，稳定患者脆弱的皮肤。

在此前进行的随机、双盲、安慰剂Ⅲ期试验中，31名DEB患者受试，疗效将通过受试者的伤口愈合改善情况来确定。6个月时67%接受VYJUVEK™治疗的受试者伤口完全愈合，安慰剂治疗组则为22%。在多项试验中，VYJUVEK™均表现出良好的安全性和耐受性，没有严重不良事件或停药。

VYJUVEK™被混合到辅料凝胶中，局部作用于患者皮肤，治愈伤口的同时防止皮肤再次起泡。凝胶将被直接涂抹在DEB患者伤口上，且需要每周用药。作为首款FDA获批的可重复给药基因疗法，VYJUVEK™的基因递送依赖于专有皮肤靶向递送平台(STAR-D)。

随着基因疗法落地应用不断扩大，其疗效周期开始受到人们关注。在一些接受基因疗法并有良好疗效的患者身上，疗效随着给药后时长递减。以往推崇的“一次性治愈”基因疗法迎来困境。非侵入、可重复给药的基因疗法则迎来了机会。

疗效持久性的决定性因素不仅在于递送载体的有效周期，还在于目标组织的更新周期。目标组织更新周期越长，有效的基因拷贝在体内生效时间也越长。相比成年人，婴儿和青少年生长速度更快，细胞分裂越快、也将更快稀释基因疗法。

对于DEB患者，皮肤细胞的更新周期较短，因此重复给药更符合其疗效需求。重复给药的挑战在于递送载体。目前，基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法基本上只能进行一次给药。AAV进入人体后，免疫系统将识别标记此类病毒。当利用相同病毒载体进行二次治疗，免疫系统将发起攻击，基因拷贝递送也将失败。

作为首个FDA批准的可重复用药的基因疗法，VYJUVEK™采用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为其重复递送的载体。HSV-1是人类疱疹病毒家族中最具特征的一种——在人群中高度流行。美国12岁以上人群中有三分之二曾暴露于该病毒。作为一种线性双链DNA病毒，HSV-1在应用于基因递送方面有如下优势：

1-具有高有效载荷能力，可容纳大基因或多个基因

2-其基因组呈游离体（episomal）形态，无法整合或破坏宿主基因组

3-可实现体外递送和局部施用

4-可转导分裂和非分裂细胞，提高治疗基因转移的效率

5-受体包括多种人类细胞类型，具有广泛的组织亲和性和多组织器官递送可能性

6-HSV-1具有部分可抑制先天和适应性抗病毒免疫的基因，同时其膜蛋白具有先天免疫逃避特性，能够有效抵抗免疫清除。

缺陷HSV-1工程载体设计方案

图源：Krystal

通过对HSV-1的ICP4和ICP22基因的靶向修饰，Krystal设计出低复制能力和低细胞毒性的工程载体。这一载体可以有效穿透广泛的皮肤细胞，实现局部基因传递、非侵入性和可重复使用。

此外，由于ICP4中靶向IE基因缺失，HSV-1载体不能在缺乏外源ICP4的非补体细胞中生长。同时，改造后的载体保留了其对常用抗病毒药物（疱疹病毒）的敏感性，以解决患者可能出现的疱疹病变或相关不良事件。

Krystal将工程化的HSV-1载体和皮肤优化的基因转移技术结合，开发了一个专有的皮肤靶向治疗平台STAR-D，适用于将一个或多个与皮肤疾病相关的治疗基因引入患者。

VYJUVEK™获批同时，Krystal获得了罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV），可用于为另一产品申请优先审查。这为Krystal加速其他管线获批创造了新的机会。

Krystal药物管线布局

图源：Krystal

ARCI是一种严重的终身性遗传皮肤病，临床表现为皮肤干燥、鱼鳞状脱屑，可覆盖全身，同时经表皮失水(TEWL)增加。ARCI患者常常会发生眼睑外翻、嘴唇外翻、关节和鼻软骨急性、瘢痕性脱发等，可能伴随者脓毒症、液体和电解质失衡及发育停滞。

Krystal认为，ARCI最常见原因是转谷氨酰胺酶1（TGM1）基因编码中的失活突变。TGM1基因突变及伴随的表皮屏障破坏，会导致明显的皮肤脱水，对生活质量产生重大影响。经表皮将直接接触表面微生物和毒素，大大增加感染风险。

目前ARCI缺乏有效治疗药物，以缓解症状的治疗为主。Krystal用于治疗TGM1缺陷型ARCI的KB105预计于今年上半年启动二期临床试验。

NS是一种常染色体隐性皮肤疾病，会导致严重的角化缺陷和反复感染。临床表现为先天性鱼鳞病样红皮病(CIE）、套叠性脆发症（TI）和特应性体质。因而NS不仅会导致患者经历慢性皮肤炎症、严重脱水和发育迟缓，还会具有过敏、哮喘和湿疹的易感性。

NS由丝氨酸蛋白酶抑制因子SPINK5的基因突变引起。SPINK5一种蛋白酶抑制剂，在丝氨酸蛋白酶的调节中起关键作用。由于SPINK5基因的潜在基因突变，SPINK5的蛋白酶抑制作用消除，导致丝氨酸蛋白酶过度活化，引起角质细胞聚集、脱皮和皮肤屏障受损。

NS仍没有被批准的治疗方法。Krystal的KB104将针对NS进行治疗，目前已进入临床前研究，计划于今年内提交研究性新药申请（IND）。

囊性纤维化(CF)是美国最常见的遗传性疾病，是由囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)的基因突变引起的。根据美国囊性纤维化基金会(CFF)的数据，美国约有近4万名CF患者，全世界有超过10万名患者生活在CF中，平均死亡年龄为30.8岁。

CF患者在气道上皮细胞中缺乏功能性CFTR，导致气道表面液体的脱水和酸化，进而肺部感染反复发作，气道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。CF患者临床表现为多器官病理，但主要发病和死亡原因仍为肺病。

目前批准的 CFTR 调节疗法已改善了部分特定基因突变的CF患者。但仍有高达10%的严重CF患者预计不会对目前的治疗有反应，包括导致CFTR表达严重减少或消失的I类突变。目前没有治疗批准用于该类患者群体。

Krystal的基因治疗药物KB407正是针对此类患者群体。KB407的IND申请已于2022年被FDA接受，正在进行一期临床试验前筛选。另外，欧盟委员会授予KB407用于治疗CF的孤儿药物指定。

此外，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的KB408处于临床前阶段，预计于2023年系半年启动一期临床试验。其余新管线将从罕见皮肤病、呼吸系统疾病扩展至慢性皮肤病，包括慢性非愈合伤口（如压疮、神经性溃疡）和异位性皮肤炎。

VYJUVEK™预计于今年第三季度在美国上市。

在美国之外，欧洲药品管理局已授予VYJUVEK™治疗DEB的孤儿药物指定和优先药物审批资格（PRIME）。VYJUVEK™的欧盟正式上市许可申请程序预计于下半年启动，可能于2024年获批。与此同时，Krystal正与日本药品和医疗器械局（PMDA）沟通，寻求2025年获批上市。

Krystal早已为VYJUVEK™的商业化做足准备。

位于匹兹堡公司总部附近的Ancoris工厂已建设完成、投入使用。Ancoris工厂占地4500平方英尺（约418平方米），满足生物治疗商业生产的现行最高GMP标准，将用于VYJUVEK™的商业化生产。

此外，第二家商业化生产基地ASTRA拥有最为先进的cGMP制造设施，预计于2023年投入运营。除作为生产补充平台外，ASTRA基地将实现公司内部供应链的充分整合，包括从初始原材料制备、包装、分销到患者服务体验的全过程集成。

Krystal认为，涵盖制造生产全过程的产线为其提供了独特的机遇，包括：

1-确保强有力的病毒生产和高质量的纯化产品；

2-降低病毒批次间差异；

3-紧密联系PD、CMC团队，迅速改进生产、监管等流程；

4-专利保护；

5-确保产品交付时间效率。

Jeune Aesthetics管线布局

图源：Krystal

积极推动管线研发与商业化的同时，Krystal将基因疗法延伸至解决皮肤老化问题，全资创办子公司Jeune Aesthetics。Jeune Aesthetics将利用Krystal的STAR-D递送平台从根本上逆转和解决皮肤老化，创新皮肤再生美容药物。

这一皮肤美化技术并非空口无凭。今年，Jeune Aesthetics开始了其主要候选产品KB301的一期临床研究。KB301将COL3A1基因传递给靶向皮肤细胞，进而生产天然的3型胶原蛋白。

截止2022年底，Krystal的现金储备为3.838亿美元。丰富的管线布局、子公司和商业化工厂建设也给Krystal带来了巨额支出。2022年度，Krystal净亏损为1.4亿美元，其中研发支出仅为4250万美元。

与高额的建设性支出同步，VYJUVEK™的商业化获批带来了Krystal市值上涨和1.6亿私募融资。这一资金补充预计将支持Krystal至2026年。同时，VYJUVEK™的商业化也将为其带来可观受益。每瓶VYJUVEK™价格为2.425万美元，预计每位患者每年使用26瓶，年费用约63.1万美元，在美政府强制性折扣后为48.5万美元。

看似Krysta只是走过传统Biotech的扩张路径，但不可忽视的是Krystal正好踩在了基因疗法高速变现的风口，拿下罕见皮肤病的First-in-Class。

回归当下，资本寒冬中，一家Biotech似乎无法复制Krystal的增长轨迹。但我们仍然可以回到自身，从深耕研发与坚持创新出发，打造差异化竞争优势。正如Krystal从HSV-1病毒载体的递送改造开始。