刚刚结束的FDA胃肠药物咨询委员会上，专家们审查奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)用来治疗由 NASH 引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者，专家委员会最终以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物。同时以15:1的投票结果，认为FDA推迟奥贝胆酸的审批，以等待有更多的关键数据。
此次FDA胃肠药物咨询委员会的会议备受关注，不仅是因为会议结果可能预示着奥贝胆酸能否成为第一款获批的NASH药物，给相关患者带来希望；对于NASH研发企业来说，这也是他们关注已久的里程碑事件。
会议上审查了该药物批准的两个关键问题，并最终认为奥贝胆酸对2期或3期纤维化NASH患者的益处不大于风险。
投票结果并不让人意外。5月17日，FDA在19日的顾问委员会会议之前发布简报文件，讨论这家生物治疗公司重新提交的奥贝胆酸申请。这些文件显示，FDA 对该药物可能导致肝损伤和糖尿病的风险表示担忧，似乎已经准备好拒绝批准这种药物。Intercept公司股价当天大幅下跌，超过20%。
会议前， Intercept公司总裁兼首席执行官Jerry Durso曾说，“我们期待着有机会与咨询委员会讨论我们的临床试验数据，这些数据显示了 OCA 强有力的和确认的抗纤维化作用，以及它在 NASH 中可控的安全性。”
虽然NASH领域有为满足的临床需求，但现在看来，顾问委员会会和疗效和安全性问题都保有较大顾虑。
FDA列举了一长串的安全风险和患者接受肝活检的实际障碍，特别是药物引起的肝损伤是一个“严重的信号”。文件称，加上“适度”的疗效，“不能证明在2级或3级纤维化的 NASH 患者中使用 OCA 是合理的。”
今年1月19日，Intercept Pharmaceuticals宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请(NDA)。PDUFA日期为2023年6月22日。FDA 审查 NDA 的时间表仍有可能改变。
此次NDA申请，主要是基于的III期REGENERATE研究中两组积极的中期分析数据。REGENERATE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的国际研究，评估奥贝胆酸针对由 NASH 引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的临床安全性和有效性。
2022年11月，Intercept在AASLD肝脏年会上公布了奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的REGENERATE III期临床最新数据。数据结果积极，奥贝胆酸25mg剂量减少肝纤维化的反应率是安慰剂的两倍，且NASH症状没有恶化，奥贝胆酸25mg剂量在无肝硬化的晚期纤维化患者中，显示出更强劲的抗纤维化疗效。在安全性上，Intercept对2477名患者进行了强有力的安全性评估，其中1000名患者服用药物的时间长达4年，这支持了奥贝胆酸的安全性和可长期使用的可能。
奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种严重的进行性肝脏疾病，由肝脏中过多的脂肪积聚引起慢性炎症，导致进行性纤维化(瘢痕)，可导致肝硬化，最终肝功能衰竭，癌症和死亡。在 NASH 患者中，晚期纤维化与肝脏相关的发病率和死亡率的高风险相关。
2015年1月，奥贝胆酸被FDA授予了治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性疗法资格认定，2016年5月，首获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。此外，奥贝胆酸是全球第一个进入III期临床的NASH药物。2019年9月，Intercept曾基于第一次期中分析结果递交上市申请，2020年6月，因中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，被FDA拒绝加速批准治疗NASH肝纤维化，FDA 建议 Intercept 提交REGENERATE III期临床研究的其他中期疗效和安全性数据。
不仅仅是Intercept公司受此消息影响，产业界同样密切关注咨询委员会的结果。因为目前尚无NASH治疗药物。产业界需要有一个里程碑事件、一个风向标，给产业带来一些信心。
对于NASH这一没有新药的领域，FDA作为监管机构的态度对行业的发展至关重要。一个明显的例证是，2018年12月与2019年6月，FDA连续出台了两份NASH研发指南草案，极大的促进了行业的发展，包括Intercept、Madrigal 、Akero和89bio在内的多家企业取得重大进展都在2018年后。
“NASH的临床试验方案设计非常关键，选择哪个阶段的患者，以哪些指标作为终点，样本数量，试验周期，病理标本检测方法是否统一等，每个环节都可能影响最终结果。目前FDA有关于NASH临床试验的指导原则，尤其对终点的判断有明确的要求。”轩竹生物副总经理李嘉逵博士此前接受动脉新医药采访时表示。
结果表明，咨询委员会对于首款NASH疗法的批准仍然非常谨慎，特别是涉及到药物安全性问题。资本市场翘首以盼，等待着第一款NASH药物获批的好消息。对于踏实做药的从业者来说，第一款药物固然重要，但药效和安全性才是取得长期胜利的关键。
奥贝胆酸的潜在竞争对手已经紧随其后。不久前，Madrigal Pharmaceuticals主要候选药物Resmetirom已经获得了FDA的突破性疗法认定，将在本季度就开始申报上市。此前，Resmetirom治疗NASH的III期研究达到肝脏组织学主要终点。
目前，在NASH赛道，GLP-1R、FXR和PPAR时临床试验申报数最多的药物靶点，这些靶点已在二型糖尿病等其他适应症中已成功获批上市，这些靶点也催生了很具有潜力的NASH新药。比如PPAR激动剂Lanifibranor，还有诺和诺德大名鼎鼎的semaglutide，都值得持续关注。
以Madrigal为代表的THR-beta、Akero为代表的FGF21等“第二代靶点”，在近年来的临床试验中开始展现出色结果。
“Madrigal在去年的欧肝会和美肝会上，都没有公布临床终点指标，直到去年年底，才正式公布临床III期的终点指标。之前的欧肝会，美肝会，很多是以代谢性指标判断疗效，所以大家觉得药确实比较有效。Resmetirom的有效性在于，它达到了两个指标，既能够改善脂肪性肝炎，还能缓解肝纤维化，更关键的在于，Resmetirom的副作用不高。”复旦大学基础医学院教授吴健此前接受动脉新医药专访时表示。
总而言之，业内人士已经达成共识，今年第一代NASH药物获批已经是板上钉钉的事实。NASH领域的转折点已经到来，但目前国内产业界仍处于探索早期，尤其尚未形成投资共识。
“现阶段很多投资人还不愿意在这样的早期项目上冒比较大的风险。当下国内NASH领域仍未达到火热的时间点，大家还在等待情况变得更加明朗，或等待布局一些后期项目。”杏泽资本管理合伙人陈海刚此前接受动脉新医药采访时表示，“国内的明确需求还没有起来，但长远看有庞大患者基础，一定会有巨大空间。”
杏泽资本则是国内较早看中代谢病和NASH的VC机构。2019年投资雅创医药时，陈海刚就判断：2023年之前是VC投资NASH的最佳窗口期。
当然，变化已经在悄然发生，去年年底一系列好消息的冲击下，国内一级市场一改“敬而远之”的态度，投资机构对NASH领域再次进行详尽调研，2022年12月后，有多家VC主动找到雅创医药。
渝公网安备 50011202502165号
