从“3小时”到“20分钟”，磁珠法探索PPGL早筛新方法

从目前的临床数据来看，嗜铬细胞瘤大多是非转移性的，只需手术切除即可康复。但如果未及时发现，则其可能会对心、脑和肾血管造成严重损害，甚至导致患者死亡。另外，转移性嗜铬细胞瘤如不能早期发现，则存在癌细胞转移的风险，进而威胁患者生命。

重庆医科大学检验医学院丁敏教授研究嗜铬细胞瘤已有十余年时间，她深知嗜铬细胞瘤诊断在全球范围存在的痛点，而相关临床病例更加坚定了丁教授研究嗜铬细胞瘤诊断方法的决心。基于丁教授团队丰富的临床科研经验，他们专研的磁珠法富集随机尿MNs（甲氧基肾上腺素类物质）用于嗜铬细胞瘤的诊断项目如今已初见成效。

“嗜铬细胞瘤专家指南（2020年版）”中写道：嗜铬细胞瘤是一种引起内分泌性高血压的少见神经内分泌肿瘤，目前国内尚无发病率或患病率的确切数据。国外报道嗜铬细胞瘤的发病率为２-８例/百万人每年，其中尸检时检出率为0.05%-0.1%。  

也就是说，有相当一部分数量的患者至死也未能查出确切的病因。丁教授推测，这可能跟很多医院未开展嗜铬细胞瘤诊断相关检测有关：“以重庆为例，目前开展嗜铬细胞瘤诊断检测的仅有为数不多的几所医院。直辖市尚且如此，在其他偏远地区或医疗条件不发达的城市这一情况只会更加严峻。”

丁教授团队研究发现，除认知偏差以外，嗜铬细胞瘤诊断相关检测项目难以推广的主要原因是检测条件的限制。

目前主流的检测方法是通过对患者静卧30分钟后的血浆样本或者是24h尿液样本进行固相萃取，再采用色谱或质谱法进行MNs水平测定，但这两种方式均存在患者对样本的采集依从性不佳的情况。

血液样本在采集前，需要患者静卧30分钟以上，但在国内的就医环境下，静卧30分钟的检测要求容易造成“就医压力”。另外，儿童群体很难保持长时间静卧。不仅如此，患者在样本采集前5天服用某些药物，食用过香蕉、浓茶，甚至是情绪波动等都将影响检测结果，造成假阳性。在患者居家条件下，很难保证24小时尿液的准确收集，而不准确的尿液样本或影响检测结果。

研究团队发现尿液中的MNs与血浆MNs相比具有更高的诊断特异度，同时是最早提出通过检测随机尿中的MNs来诊断PPGL,且随机尿的采集具有方便、无创等优点，患者依从性好。

此外，CT也是检测的一种方式。但由于肿瘤具有隐蔽性，一般通过CT检查出的嗜铬细胞瘤都已发展到了中晚期，导致并发症风险也随之增加。

基于种种临床痛点，丁教授认为市场亟需一款能够准确、快速实现嗜铬细胞瘤早筛的检测方式。经过多年尝试，她带领团队研发了数种检测方式，发现通过磁珠法对随机尿液中的MNs进行富集用于PPGL筛查效果最佳。

磁珠是一款具有超顺磁性的纳微米材料。它像磁铁一样，能够根据磁场迅速的移动、聚集，在去除磁场后又能迅速分散，这里所用的磁珠其尺寸仅零点几微米。

而磁珠正是丁教授研发该项目的关键之处。

从2020年开始，丁教授便带领团队自主合成磁珠，不到两年的时间便实现了突破。丁教授介绍到：“这款磁珠对用于诊断嗜铬细胞瘤的随机尿中NMN、MN等儿茶酚胺类物质的检测具有高度的识别性。”磁珠法仅需20分钟便能将所需检测物质提取，进入下一步检测工作，而目前主流的样本预处理方式-固相萃取需要3小时。

▲丁敏教授团队通过磁珠法提取儿茶酚胺类物质

丁教授团队已经完成几百例临床试验，结果表明：磁珠法富集随机尿MNs检测法的诊断灵敏度略高于血浆MNs检测法，且诊断特异性优于血浆MNs检测法，假阳率更低。

合成的功能化磁珠的表现让丁教授对“磁珠检测法”有了更多期待：“我们已经掌握了磁珠合成的底层原理，未来依据不同疾病的检测指标，这项技术能在更多的疾病领域发挥作用。”

目前，磁珠法富集随机尿MNs检测法已完成小试，丁教授团队正在为项目准备医疗器械注册申报。从临床表现来看，磁珠法富集随机尿MNs检测法已趋于成熟，但丁教授认为这一项目仍有发展的空间。

丁教授团队的合成磁珠能够有效提取6种检测相关物质，而部分物质浓度的高低与嗜铬细胞瘤的大小、转移性和预后等相关。目前，丁教授团队通过磁珠法诊断嗜铬细胞瘤与其病理活检结果一致，但仍需更多临床数据支撑。

▲ 丁敏教授研究团队

为实现这一目标，丁教授正在寻找相关医疗器械厂商进行合作，以期简化仪器，更好地实现项目成果转化。

在采访的最后，丁教授告诉橙果局：“最近，我们项目组也在积极地和各大医院对接，加强对于嗜铬细胞瘤的科普宣传。我们不仅要在医院层面推广嗜铬细胞瘤检测的重要性，更要在社会层面加深大众对于嗜铬细胞瘤的认知。只有大众认识疾病，了解疾病，才能真正解决‘漏诊’问题。”