与阿斯利康达成超20亿美元合作，这是细胞疗法的下一个风口吗？

近日，阿斯利康宣布与Quell Therapeutics（以下简称Quell）达成协议，以开发多种工程化调节性T细胞（Treg）细胞疗法。Quell将获得阿斯利康8500万美元的预付款，后续有资格进一步获得超过20亿美元的开发和商业化里程款。

协议条款规定将利用Quell专有的Treg细胞工程模块工具箱，开发用于自身免疫性疾病的自体多模块Treg细胞候选疗法。这些疗法有可能治愈I型糖尿病（T1D）和炎症性肠病（IBD）。

此外，Quell将保留其主要Treg细胞治疗候选药物QEL-001的全部所有权以及正在进行的神经炎症临床前项目。

对于这次合作，Quell首席执行官Iain McGill表示很高兴：“阿斯利康会成为我们第一个主要合作伙伴，这一合作是建立在我们精心开发设计的开创性多模块Treg细胞疗法的基础之上，并为我们已经建立的技术和能力提供了极好的验证。”

“与Quell的这次合作令人感到非常兴奋，因为公司也希望扩大我们的下一代治疗工具箱，并探索Treg细胞疗法在自身免疫适应症中尚未开发的潜力。”谈及这次合作，阿斯利康生物制药研发执行副总裁Mene Pangalos说。

Quell成立于2019年3月，是一家专注于开发器官移植和免疫系统驱动的严重疾病的Treg疗法的生物医药公司。2019年5月由Syncona牵头进行了3500万的A轮融资，之后又在2021年2月完成了8400万美元的A+轮融资，并于2021年11月再次完成了1.56亿美元的B轮融资。

此次与Quell的合作其实从阿斯利康之前的种种动作已经可见一斑。阿斯利康作为细胞治疗领域的后来者，近些年明显加快了自己发展的速度，仅在2022年就有2笔相关收购。

2022年7月，阿斯利康宣布将以12.65亿美元的价格收购TeneoTwo，并获得其处在临床I期的一款双特异性分子疗法TNB-486。重金买下TNB-486的背后，阿斯利康试图加速潜在的B细胞血液系统恶性肿瘤新药开发，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。在阿卡替尼（acalabrutinib）的成功基础上，TNB-486或将进一步丰富阿斯利康的血液肿瘤管线。

阿斯利康在拓展血液肿瘤管线上算是颇为执着，2022年11月，专注于发现、开发和制造针对实体瘤新抗原下一代TCR疗法的全球性生物技术公司Neogene Therapeutics也被阿斯利康收入麾下。根据协议，阿斯利康将支付2亿美元的预付款，外加1.2亿美元的里程碑付款。

Neogene的产品线包括完全个体化的TCR疗法，以及针对KRAS和TP53等共享新抗原的疗法。Neogene旨在寻找“新抗原”，或肿瘤在突变时获得的专有蛋白质标志。公司通过对肿瘤细胞进行取样，挖掘出可靶向的新抗原，然后设计细胞疗法以同时识别其中几种抗原。Neogene旗下最有潜力的项目NT-125，预计将于今年开始在晚期实体瘤患者身上进行首次试验。

两家公司的共同目标是为实体瘤患者提供细胞疗法，多次收购也能够看出阿斯利康在细胞治疗领域的野心。

自上世纪80年代引入肝脏移植手术以来，晚期肝病患者获得了生存下去的可能。然而肝脏移植并不意味着彻底治愈，免疫系统会将移植的器官视作“异物”而进行排斥，因此患者在术后需要接受免疫抑制药物治疗。

正常情况下免疫系统长期处于一种平衡状态，然而，药物效力过强会导致病人的免疫系统被全面抑制，病原体肆无忌惮的攻击可能造成严重感染。这类抑制药物甚至会消除身体对恶性肿瘤细胞的天然防御屏障，从而使患者患上癌症。

T细胞是免疫系统中的控制前线，Tregs负责抑制免疫应答。简单来说，Tregs能够通过“踩刹车”来下调免疫系统，防止过度活跃并因此产生病理性免疫反应。Quell正在采用专利和创新技术来开发Treg细胞治疗技术。

▲ CAT-Treg细胞治疗原理（图源Quell）

Quell的策略是利用CAR-T细胞的原理，在Treg细胞表面嵌合特定抗原受体，从而将Treg细胞靶向到特定区域，局部构建免疫抑制环境。然后可以将这些离体工程化的 Tregs 引入患者体内，这可以保护移植器官不受宿主免疫系统的攻击，或者抑制自身免疫反应和炎症。

随着CAR技术的快速发展，也由于Treg细胞疗法自身免疫疾病、器官移植和肿瘤治疗等多种领域中可预见的应用前景，利用CAR改造Treg细胞成为CAR-Treg，靶向Tregs治疗自身免疫性和移植排斥等病症已经成为一种热门的研究方向。

目前，Treg细胞治疗方法主要包括直接对患者进行传统的小分子或生物制剂给药，或者创新的通过过继细胞疗法（所谓的“活体药物”）将活的Treg细胞直接注入患者体内。多家公司均在已在不同疾病领域对Treg细胞疗法进行广泛研究。

▲ Treg细胞疗法在研适应症不完全统计

可以感受到，Treg细胞疗法正在逐步升温。Sangamo的肾脏移植治疗进展最为快速，是第一批进行临床测试的Treg细胞疗法，其用于预防HLA-A2不匹配活体肾移植后的免疫排斥反应的候选产品TX200已于2022年3月的I/II期临床研究中完成了首例患者给药。

目前Quell的主要布局了三个方向，一个对抗肝移植免疫排斥反应的抗原特异性Treg细胞疗法QEL-001，QEL-002未披露方向，以及其他多个神经炎症和自身免疫性疾病临床前项目。

▲ Quell管线布局（图源Quell）

融资和合作获得的资金将用于推进其潜在“first-in-class”药物QEL-001的I/II期临床试验。现有的消除肝移植后免疫反应的有效方法仍是让患者持续服用免疫抑制剂药物，而该候选疗法旨在通过诱导持久的免疫耐受，预防患者的器官排斥反应，使患者能够在不服用免疫抑制药物的情况下与移植的肝脏一起生活，最终使移植做到完全治愈。QEL-001首次进入人体的试验预计将于2023年进行。

作为一家初创阶段的biotech，能够获得与阿斯利康的巨额合作，离不开一个出色的领导团队。Quell由Syncona Partners和T细胞治疗领域的六位顶尖专家共同创立，包括伦敦国王学院（KCL）人类移植免疫学教授Giovanna Lombardi，KCL肝脏研究所肝病学教授Alberto Sanchez-Fueyo，伦敦大学学院（UCL）肿瘤免疫学教授和免疫与移植研究所主任Hans Stauss，临床细胞与基因疗法和炎症教授Emma Morris，国家健康研究所伦敦大学学院医院生物医学研究中心免疫和免疫治疗主题主任、KCL肝脏研究所高级讲师Marc Martinez-Llordella，以及汉诺威医学院胃肠病学“免疫耐受”小组负责人、肝脏病学和内分泌学系肝脏移植项目共同负责人Elmar Jaeckel。

同时公司由曾是制药公司高管的Iain McGill担任首席执行主席，他在免疫学领域(包括实体器官及细胞移植)工作了25年，具备丰富的行业经验。

▲ Quell的六位创始人及首席执行官（图源Quell）

当然，Treg细胞疗法也面临着一些挑战，包括识别正确的抗原，并确保回输细胞不会造成自体损害。目前还不清楚Treg细胞疗法的效果能够持续多久，一些研究表明移植细胞难以持续存在，因此控制Treg细胞的稳定性是至关重要的。