源自哈佛的代谢领域biotech，在GLP-1的布局上有什么核心竞争力？

今年代谢领域喜报不断，借助GLP-1这个“黄金靶点”，礼来市值成功突破5000亿美元，而诺和诺德市值突破4000亿美元。巨大的的市场机遇面前，无数biotech纷纷闻风而至。

投身其中的biotech们各显神通，有致力研究尚未被开发新靶点的公司，诸如7月被礼来以19.25亿美元并购的Versanis，其ActRIIA/B抗体首次观察到减脂肪不减肌肉的效果；再比如8月10日凭借新型减肥药CB1抑制剂被诺和诺德以10.75亿美元收购的Inversago。

也有积极研发依从性更高且疗效更好的口服剂型的公司，相比注射治疗，口服给药对安全性的要求更高更需要注意安全性问题。

i2o Therapeutics就是一家基于新型口服生物制剂给药平台成立的生物技术公司，致力于研发传统上限仅限于注射治疗的安全有效的口服制剂，旨在通过全口服疗法和植入式疗法治疗 2 型糖尿病、肥胖症及相关疾病，最初的重点是开发一种新型GLP-1类似物的口服制剂。

8月29日，i2o Therapeutics宣布完成4600万美元A轮融资，推进专利药物和创新给药平台的研发，尤其是多肽和基于 GLP-1 的组合肽。2020年4月10日，该公司曾获得400万美元种子轮融资，由赛诺菲风投（Sanofi Ventures）和青少年糖尿病研究基金会T1D基金（Juvenile Diabetes Research Foundation’s T1D Fund）联合领投，后又获得Colorcon Ventures的战略投资。2021年2月i2o与赛诺菲达成合作开发纳米药物，2022年1月又与强生旗下的杨森公司达成合作协议开发大分子口服给药。

药物递送的一个难点是实现多肽和蛋白药物的口服给药。

根据Verified Market Research的数据显示，2019年全球多肽药物市场价值达269.8亿美元，2027年预计将超过512.4亿美元。目前上市的多肽类药物多为注射剂，然而注射剂的依从性较低，约60%的糖尿病患者因无法忍受长期重复的注射给药而不能实现稳定的血糖控制。因此，口服多肽药物一直是研发热点，但成功转化的数量却寥寥。

口服给药的困难很大程度源自胃中存在的药物酸解和酶解，长期以来研究人员开发了多种新技术以期打破口服药物递送的限制。2019年诺和诺德推出的口服的GLP-1多肽药物索马鲁肽就是借助于Emisphere开发的吸收增强剂SNAC实现的，SNAC在胃内使得胃黏膜表面PH值短期局部升高，从而使得胃蛋白酶失去活性阻止药物降解。

当然，口服索马鲁肽的生物利用度仍然较低，还有很大的改进空间。口服小分子GLP-1药物陆续进入临床研究，有望进一步优化这类重磅减肥药的依从性问题。i2o开发的离子液体（ionic liquid）技术宣称也可用于口服递送多肽、蛋白等生物制剂。

i2o利用的离子液体技术由美国工程院&医学院双院院士、哈佛大学教授Samir Mitragotri开发，使通常需要通过针头递送的药物可以重新配制并封装进行口服给药，封装利用一种独特的薄膜包衣，能够在小肠内溶解，释放活性药物，从而使传统上无法在不利的消化系统环境中生存的药物安全释放。

Mitragotri的创新技术已经被证明可以克服阻碍口服蛋白质药物给药的三个主要障碍，肠道中的消化酶容易使药物分子不稳定、肠道存在一层薄粘液呈现出物理屏障、肠壁上的细胞连接紧密从而阻止蛋白质的运输。这项技术已于2018年发表在PNAS上，Mitragotri的实验室证明了利用离子液体在动物模型中成功地口服胰岛素。哈佛大学技术开发办公室已向i2O授予该技术的独家许可，用于开发一系列生物制剂、大分子和肽基药物的安全有效口服制剂，目前i2o 已经开发了 150 多种专有离子液体库，拥有丰富的知识产权和专业知识。

 Mitragotri博士表示：“我们的技术有可能使药物以更安全、更有效、更方便患者的方式进行口服给药，并减轻数十种之前仅限于静脉或皮下注射治疗方法的治疗负担。”

Cell Metabolism发布的《全球代谢病负担报告》显示，从2000年到2019年的20年间，2型糖尿病（T2DM）的患病率每年增长超过1.5%，非酒精性脂肪肝患病率每年增加0.83%。尽管许多国家已经出台政策来抑制糖尿病和肥胖症的大流行，但每年因T2DM死亡的人数及健康寿命损失年数依旧分别增加了约0.08%和0.77%。

《柳叶刀》杂志最近发表的一篇文章估测，以目前的速度到 2050 年将有约 13 亿人患有糖尿病，这是导致全球死亡和残疾的主要原因。“糖尿病将成为本世纪的决定性疾病，世界低估了该疾病的真正规模和威胁”。

“在全球关注糖尿病和肥胖症患病率飙升将在未来对医疗保健系统、社会经济产生巨大影响的今天，我们拥有的心脏代谢临床资产和新型给药平台非常重要。”i2o董事长、总裁兼首席执行官 Kurt Graves 表示：“我们的最终目标是给出基于 GLP-1 新型组合产品和创新给药解决方案，并帮助消除在药物可负担性和供应方面的障碍。这是提高护理标准、解决依从性差等存在巨大未满足需求。”

i2o一直以来都在积极推进离子液体技术在其主要GLP-1资产的临床前工作，将研发重点放在推进专利药物和创新递送平台发展，特别是多肽和基于GLP-1的组合肽药物研发。与此同时，公司还完成了一系列企业和战略交易，在心脏代谢领域开发并收购了多种专有多肽以及植入式输送技术。                                              

 ▲ i2o管线布局

i2o 从Intarcia Therapeutics 收购的心脏代谢临床管线有六个候选药物，包括曾两次被 FDA 拒绝的用于治疗2 型糖尿病的药物ITCA 650，由于担心产品质量和临床缺陷，该候选药物于2017年首次被拒，之后由于类似原因的存在2019年提交的申请再次被拒。ITCA 650 的下一个监管障碍是将于 9 月 21 日举行的 FDA公开听证会。虽然存在缺陷，但显然i2o并没有放弃这项资产，或许i2o会将ITCA 650与自身的离子液体技术结合进行改进，使这款屡屡被拒的药物焕发新的生机。

长效GLP-1和其他肽的组合具有重新定义代谢疾病护理标准的重大潜力。公司的其他五项资产，包括长效GLP-1、Amylin、胰高血糖素和肽酪氨酸-酪氨酸（PYY），虽然均处于临床前阶段，但正在考虑用于2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症领域。

除了以上药物管线，作为口服离子液体技术的补充，i2o还拥有持续给药平台Medici，该平台针对2型糖尿病，通过小型皮下渗透植入物，设计用于提供每年两次的连续维持剂量，因此一年只需要进行两次给药。

此外，为了公司的长足发展，i2o还与Mitragotri实验室签订了一项新的为期4年的赞助研究和许可协议，以进一步加强其在离子液体领域的知识产权和领导地位，在该领域，更多的离子液体用途和应用正在推进。

▲ i2o领导团队

i2o董事长、总裁和首席执行官Graves先生在过去30年中曾担任Intarcia Therapeutics的董事长、总裁兼首席执行官，Radius Health的前董事长，以及Achillion制药和Seres Health的董事会成员。此前，Graves先生还担任过Vertex制药的执行副总裁、企业发展、战略药物开发和项目管理主管以及商业主管。他在诺华工作了近10年，在职业生涯的更早期，他还在默克和Astra-Merck工作了近10年。