又一笔高达19亿美元的收购，礼来在肥胖赛道的布局越来越清晰

在火热的减肥赛道上，礼来的步伐越走越快，让一众药企难以望其项背。

今年4月底，GIP/GLP-1受体双重激动剂Tirzepatide的SURMOUNT-2研究成功，礼来的市值飙升，一举超越强生成为全球市值最高的制药公司。肥胖领域一直是礼来的重点布局方向，从业绩来看也是礼来的王牌业务，2022年全年收入达到138.29亿美元，占比总收入48.5%。

7月14日，礼来在减肥药领域又一个前瞻性的布局对外公布，其宣布将收购专注于心脏代谢疾病和肥胖的 Versanis Bio。

根据协议条款，Versanis可获得高达 19.25 亿美元的现金，包括预付款以及后续里程碑付款。

根据礼来负责糖尿病、肥胖和心脏代谢研究的副总裁Ruth Gimeno博士的说法，礼来公司收购 Versanis Bio，是看重其对激活素生物学的深入理解，“通过将礼来公司在肠促生长素生物学方面的专业知识与Versanis公司对激活素生物学的深入理解相结合，我们旨在利用这种组合对患者的潜在益处。”

此外，礼来和诺和诺德长久以来在减肥领域竞争激烈，如果此次交易成功，它将为礼来提供一种诺和诺德没有的解决肥胖症的新机制，这为礼来在这段竞争关系里更进一步增加了有力筹码。

Versanis并不是礼来在减肥领域唯一下注的公司，通过多次收购，礼来在肥胖赛道的布局已经越来越清晰。

Versanis的核心管线Bimagrumab最早由诺华开发用于治疗病理性肌肉丧失和无力，临床失败后便被放弃。Versanis通过融资获得该药物的授权，另辟蹊径将其推上减重赛道。

Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体。将肠促胰岛素与bimagrumab联合，有可能在保持肌肉质量的同时进一步减少脂肪量，并可能为肥胖和肥胖相关并发症患者带来更好的结果。

此前Bimagrumab II 期临床试验结果表明，接受治疗48周后的患者相较于安慰剂组患者，多项指标都得到了明显改善。目前Bimagrumab 正在开展IIb期临床研究，以评估单药或与司美格鲁肽联合治疗成人超重或肥胖的疗效。

Bimagrumab另外一个潜在优势是它可能能够保持减肥效果更加持久，早期的试验数据显示，即便在停止接受治疗后人们依旧能保持体重的减少12周。而停用GLP-1药物后患者往往会迅速恢复体重。早前，Versanis总裁Lloyd Klickstein在一次采访中表示：“一般来说人们减肥时的新陈代谢会减慢，但是由于bimagrumab能保持肌肉质量，而肌肉比脂肪燃烧更多的能量，因此这种治疗方法可以帮助人们保持更快的新陈代谢，并增强对体重反弹的抵抗。”

对礼来来说，虽然公司在肥胖领域的市场表现亮眼，但目前公司已持有的多是GLP-1药物，这些药物可能会导致患者同时失去脂肪和肌肉。如果接受治疗的患者是老年人，这些药物的使用甚至可能会使他们变得更加虚弱， bimagrumab却能够做到减脂肪不减肌肉，从患者用药的安全性上来看相比其他药物更胜一筹。

从这次收购也看出礼来的野心，那就是不断巩固甚至扩大其在代谢领域的实力和地位。可以说，近期礼来收购和产品引进动作频频。

▲ 礼来减肥领域有关合作及收购

Versanis并不是礼来在减肥领域唯一下注的公司，礼来仅2023上半年就已完成四笔收购交易，包括Versanis、Emergence、DICE和Sigilon，其中Sigilon是一家旨在为各种急性和慢性疾病患者开发功能性疗法的生物制药公司。Sigilon的候选产品是基于非病毒工程细胞的疗法，旨在产生广泛的功能或治疗分子，这些功能或治疗分子在糖尿病等患者体内可能是缺失或不足的。Sigilon的技术平台Shielded Living Therapeutics™ 平台可将工程化改造的人类细胞封装在独有的Afibromer™生物材料基质中，以保护细胞免受免疫排斥。依托该技术平台，Sigilon的细胞封装技术有潜力开发出有效性持久，可重复给药，且不需要修改患者基因的“现货型”功能性治愈疗法。

礼来与Sigilon早在2018年达成过合作，共同开发包括SIG-002在内的用于1型糖尿病治疗的封装细胞疗法，为的是通过感知血糖水平、恢复胰岛素分泌与长期释放，使患者可以摆脱持续的疾病管理。此次收购使礼来能够获得核心管线 SIG-002，该产品旨在替代导致糖尿病病情根源的胰岛细胞，并减少患者服用胰岛素来控制血糖水平的需要。

“尽管1型糖尿病患者的治疗取得了重大进展，但仍有许多患者继续生活在高度的疾病负担中。” Ruth Gimeno博士说：“通过将Sigilon在细胞治疗方面的才能和专长，并与礼来的研发团队的知识和技能相结合，我们将增加创造创新胰岛细胞治疗解决方案的机会，以改善对糖尿病患者的护理。”

虽然目前SIG-002的适应症只有1型糖尿病，但随着临床试验的开展，未来礼来也有可能拓展适应症范围，将其用于肥胖治疗。如果未来细胞疗法治疗肥胖症有进展，礼来也将有储备管线应对这样的变化。

礼来对减肥市场的布局早在2018年就已经展开，当时礼来以5000万美元首付款从Chugai手中买进口服小分子GLP-1R激动剂LY3502970（Orforglipron）的全球开发和商业化权益。

为了占据更大的市场份额，研发口服的GLP-1药物是已经成为一种新的趋势。目前已上市GLP-1激动剂均为大分子多肽类似物，这类药物进行口服剂型开发存在诸多难点，多肽易被消化酶及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃肠道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低。在这方面小分子激动剂优势明显，既能避开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性，能够从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点，存在着潜在的诱人市场。

大公司的前瞻性和大局观也体现于此，礼来早在2018年就将目光放在了口服小分子药物的开发上，力求不让自己在任何有发展空间的赛道上存在落后的可能。

2021年7月14日，礼来宣布斥资10亿美元收购生物技术公司Protomer Technologies。这笔交易将使礼来获得Protomer的工程平台，该平台用于识别和合成能够感知葡萄糖或其它内源性蛋白活性调节剂的分子，为下一代蛋白质疗法的开发提供潜在的机会。未来礼来也许会将该技术平台应用于包括肥胖症在内的代谢疾病药物的研发上。

“葡萄糖感知胰岛素是下一个前沿，通过提高治疗效果和胰岛素治疗的安全性，有可能彻底改变的治疗方式，显著改善糖尿病患者的生活质量，” Ruth Gimeno表示，“Protomer基于其专利的蛋白质感知分子工程平台的葡萄糖感知胰岛素项目显示出了巨大的前景，礼来很高兴能利用该公司的创新技术来加强我们的产品线。”

这些收购或是补充礼来的研究管线，或是买进技术平台增强自身的研发能力，究其根本都是为了增强自身的核心竞争力，获得在风云变幻的减肥市场立于不败之地的可能性。

“减肥药”三个字已然成为摇钱树的代表，一时间无数药企纷纷跻身于此，目前减重市场上的两大超级巨头，礼来和诺和诺德，引领着最前沿的竞争趋势。不过两家公司的发展方向却略有不同。

在诺和诺德的全力打造下，司美格鲁肽一骑绝尘成为减重领域“王者”般的存在，此后诺和诺德在减肥市场的所有动作几乎都是围绕司美格鲁肽展开，包括“头对头”打败传统GLP-1类药物，推出司美格鲁肽片剂克服多肽药物口服的困难，以及根据不同剂量和产品特点探索组合疗法，拓展新适应症。显然礼来要想在减肥市场占据更高的份额，头对头司美格鲁肽是无法规避的。

与诺和围绕司美格鲁肽发展的模式不同，在GLP-1领域，礼来的开发策略是同步开发多种机制的新药，先从 GLP-1药物着手，再将重点转移至双靶点激动剂，而下一梯队，礼来则将目光放至口服小分子药物以及三靶点激动剂，进行全方位覆盖的布局。

▲ 礼来肥胖症在研管线

礼来目前的王牌药无疑是Tirzepatide，自2022年Q2上市到2023年Q1，上市未满一年已经斩获5.685亿美元的单季度销售额。2022年10月，FDA又授予了Tirzepatide用于成人肥胖或超重的快速通道认定。

礼来对减肥药市场的野心直指司美格鲁肽，作为有希望和司美格鲁肽展开直接竞争的“当家花旦”，为尽快将Tirzepatide落地商业化，礼来可谓是煞费苦心。

临近第2项III期临床结果公布之际，为给Tirzepatide的商业化铺路，礼来登记了Tirzepatide首次头对头司美格鲁肽（2.4mg）肥胖适应症的IIIb期SURMOUNT-5研究，力求证明Tirzepatide对于不伴有2型糖尿病的肥胖群体的有效性与安全性，并预计在2025年年初获得结果。此外，礼来还有2项正在进行中的Tirzepatide临床III期试验。

从Tirzepatide的临床开发历程来看，礼来立足于证明双靶的优效性，对标司美格鲁肽是礼来的首要目标。如果Tirzepatide在疗效和安全性上赶超司美格鲁肽，将会成为礼来称霸减肥市场的关键一步。

随着单靶点药物成功案例不断涌现，组合靶点协同减重、降糖疗效优势愈发明显，礼来也布局于三靶点赛道想要抢占先机。

礼来的三靶点候选药物Retatrutide的减重能力相较双靶点药物Tirzepatide更出色。针对不伴有2型糖尿病的肥胖患者II期的临床试验结果显示，接受Retatrutide治疗48周后，最高剂量组患者体重降低22%-24%。

除了减重效果显著提升之外，Retatrutide的另一大优势是能够有效降低患者的脂肪肝。在多适应症和多治疗场景的加持下，Retatrutide竞争力更上一层楼。

近期礼来登记了一系列III期临床试验，其中包括分别用于治疗糖尿病和非糖尿病患者肥胖的TRIUMPH-1 和TRIUMPH-2研究；一项探索Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力的临床试验TRIUMPH-3，以及评估Retatrutide对患有膝关节炎的肥胖或超重患者的效果TRIUMPH-4试验。

在全球范围内，GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂赛道的竞争还不算太过激烈，目前仅有3款处于临床阶段，其中只有礼来已进展至III期临床试验。诺和诺德和赛诺菲也曾入局，不过均黯然退场。

就在业内对Tirzepatide构筑大展宏图的未来时，礼来并没有因为满于现状而止步。诺和诺德已经借助SNAC技术实现了司美格鲁肽口服化，礼来自然也不想错过口服药物在减肥市场上的诱人前景。

相对于口服肽类，Orforglipron明显优势就是服用过程不受食物或水的限制。

4月27日，礼来启动Orforglipron治疗2型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。5月，礼来相继开展了Orforglipron两项减肥III期临床试验ATTAIN-1和ATTAIN-2。6月28日，Orforglipron用于减重的临床试验申请获CDE默示许可。

快速进行的临床试验使礼来成为全球进展最快的口服小分子激动剂玩家，领跑口服小分子赛道。如果III期临床数据持续表现良好，那么礼来将一网打尽具有确定性未来的GLP-1靶点注射药物和口服小分子药物，进一步巩固减肥市场领袖地位。

即使GLP-1靶点一网打尽，同时收购Versanis，寻找治疗肥胖症的新机制，但是，新的modality已经崭露头角。也许在不久的未来，我们就会看到礼来再度出手。

6月24日，专注于开创2型糖尿病（T2D）治疗新方法的器官编辑代谢疗法公司Fractyl Health，在第83届美国糖尿病协会（ADA）科学会议/年会上介绍了其 Rejuva项目的临床前发现，强调了Rejuva平台在通过一次性、持久的组织特异性基因治疗重塑2型糖尿病和肥胖治疗格局方面的前景。

Rejuva平台专注于开发下一代基于腺相关病毒（AAV）的局部递送基因疗法，用于治疗2型糖尿病和其他代谢性疾病。该平台利用先进的递送系统和专有的筛选方法来识别和开发针对胰腺的代谢活性基因治疗候选药物，项目旨在通过提供新颖的疾病修饰疗法来解决疾病的根本原因，从而改变代谢性疾病的管理。目前Rejuva平台正处于临床前开发中。

新公布的突破性结果揭示了在糖尿病和肥胖db/db啮齿动物模型中，单剂基于GLP-1的转基因疗法与长期司美格鲁肽治疗相比具有惊人的疗效：一次性胰腺基因治疗（GLP1 PGTx）可使血糖和总体重比长期司美格鲁肽10 nmol/kg/day治疗再分别低54%和20%。

并且与现有疗法不同，GLP1 PGTx有可能在治疗递送停止后很长一段时间内提供持久的治疗益处，并可能提供主要靶向胰腺和胰腺内GLP1的进一步益处。

伦敦国王学院糖尿病与营养学教授Geltrude Mingrone表示：“我们一直在寻找一种能在不进行手术的情况下提供与减肥手术类似的疗效和持久性的方法，GLP1 PGTx在啮齿动物模型中一次性给药的结果表明我们发现了一条实现该目标的新路径，我们期待看到人体试验的结果。”

面对减重市场的主要竞争对手诺和诺德，以及可能出现的新的机制，礼来不断从自身突破，寻找长足发展点，在减肥领域已经构筑起非常全面的产品防线，层层递进，不断进阶。

回看礼来在减重市场的布局，从20世纪20年代的胰岛素，到大杀四方的度拉糖肽，哪怕面对司美格鲁肽这样难以翻越的大山也能迅速应对，推出强劲的Tirzepatide，同时还有更多双靶点、三靶点激动剂和口服药物在稳步发展，由此可见，礼来的成功并不是踩中风口，而是在常年的积累中专注一个领域的结果。自研药物成果喜人+购进新疗法提高竞争力，礼来未来在减重市场上的每一个布局和发展都令人期待。

参考资料：

Eli Lilly to acquire Versanis in heated race for weight loss drugs，STAT

Fractyl Health Demonstrates Significant Improvement in Glucose Control and Obesity in Preclinical Studies of its Rejuva®GLP-1 Based Pancreatic Gene Therapy (GLP1 PGTx) Compared to Chronic Semaglutide at ADA's 83rd Scientific Sessions，Fractyl Health

Lilly to Acquire Versanis to Improve Patient Outcomes in Cardiometabolic Diseases，Lilly

Lilly bets up to $1.9B on Versanis' PhIIb weight loss drug alone and in combo with Novo Nordisk's Wegovy，ENDPOINTSNEWS

Eli Lilly to buy diabetes cell therapy partner Sigilon, expanding bet on preclinical program，ENDPOINTSNEWS

Lilly Spends $1 Billion-Plus on Insulin Innovator Protomer，Biospace