今年6月12日，STAT和《波士顿环球报》刊发了一篇调查报道，指出环状RNA公司Laronde的关键项目的关键临床前数据存在问题，并因此带来人事动荡，公司前途未卜。
Laronde一家备受瞩目的新型明星生物技术公司，被认为是“Moderna 2.0”。 2021年5月，Laronde带着Flagship Pioneering 注入的 5000 万美元投资首次亮相。其高光时刻是2021年8月，公司宣布完成 4.4 亿美元的 B 轮融资。
大额融资、明星资本，直接带来了国内资本市场对环状RNA疗法的关注，国内相关的创业公司受到了很多投资人的问询。
然而，因为临床前数据问题，Laronde搁置了两个进度最靠前的项目，包括GLP-1疗法项目，并且很可能无法按照内部目标，在年底前提交临床试验文件。在2022年5月至9月之间，Laronde的高层管理层在发生了动荡，数十名员工离职，包括公司的几位高级主管。
为什么一家拥有精英创始团队的公司会出现这样严重的数据问题？特别是问题被披露之前，对数据的疑虑在公司内部已经存在了大约一年的时间。到底是个人的过错、系统性的管理漏洞，还是新疗法的光明前景，让公司陷入一种雄心勃勃的盲目乐观？
STAT和波士顿环球报采访了公司十几位处于调查核心的知情人士，勾勒出了这个故事引人深思的一面。
在美国社交媒体上，业内人士也表示：“这也许不是一起欺诈案。但却很好地说明了药品开发人员是如何轻易地在矛盾的结果面前自欺欺人的。”
“这是一个必须阅读的故事，以提醒我们生物医学研究中的诚信原则和可重复性的重要性。”另一位业内人士写道。
动脉新医药翻译了报道全文，以下：
1
2022年2月，时任Laronde首席执行官的Diego Miralles在该公司位于马萨诸塞州萨默维尔市全新的总部召集了员工，传达了一些令人不安的消息。
Miralles告诉大约130名Laronde员工，内部调查发现，公司正在进行的一些核心研究存在“不良化验方法”和记录不认真的问题。他表示，这起事件非常严重，公司需要从中吸取教训。
尽管措辞谨慎，但他的意思很明确：Laronde的一些关键临床前数据存在问题。
一位前员工回忆说，当时气氛紧张，大家感觉整个房间的空气都被抽空了。
Miralles表示，一个人对此负有责任，尽管他没有透露是谁，但员工们很快就联想到了：Laronde最近与一位资深科学家分道扬镳，她叫做Catherine Cifuentes-Rojas。
Cifuentes-Rojas负责公司一款顶级候选药物的临床前研究，与轰动的减肥药Wegovy和Mounjaro的一样，这款药物也是针对GLP-1靶点。根据四位了解公司计划的人透露，这款药物支撑了Laronde在2021年B轮融资中筹集了4.4亿美元的巨额资金；另外根据一份内部幻灯片，当时公司估值超过10亿美元。
“老实说，这有点令人震惊，”另一位前员工在员工会议上谈到Miralles的公告时说道。“作为员工，我真的很担心。对一家公司来说，这不是一个好兆头。”
根据STAT和《波士顿环球报》的调查，随后几个月，数据完整性的问题在Laronde引发了重大动荡。据三位前员工透露，Laronde搁置了两个进度最靠前的项目，包括GLP-1疗法，并且很可能无法按照内部目标，在年底前提交临床试验文件。数十名员工离职，包括公司的几位高级主管。
对于由Flagship Pioneering创立的Laronde来说，这个事件凸显了一个问题，在新疗法光明前景的诱惑下，尽管存在问题迹象，但人们很容易盲目乐观。据三位知情人士透露，在Miralles披露问题之前，对数据的疑虑已经存在了大约一年的时间，许多人曾试图复制Catherine Cifuentes-Rojas所取得的出色数据，但均以失败告终。
对于前员工来说，Catherine Cifuentes-Rojas的研究发生了什么具体情况尚不清楚。但是，Laronde已经吸取了许多宝贵的教训，这家曾经被一些员工称为“Moderna 2.0”的公司应该成为其他生物技术公司的典范。
“她展示的数据完美无缺。任何从事体内试验（动物试验）的人都知道这是不可能的，”曾与Catherine Cifuentes-Rojas在同一个团队工作的Laronde前员工Jane van Heteren说道。
Laronde拒绝了采访请求。但在一份详细的声明中，该公司承认在2020年和2021年期间一直在开发GLP-1疗法，但后来发现早期实验结果不可靠。声明中称：“涉及GLP-1工作的某些人”已不再在公司工作。
“一如既往，我们以高度的科学严谨性和标准来执行我们的愿景，如果不遵守这些标准，我们会采取相应措施。随着我们对我们曾经做的GLP-1的开发工作有了更清晰的认识，我们与董事会和投资者进行了沟通，并采取了适当的行动，”该公司在声明中表示。“这些实验与我们其他平台应用的前景无关。”
我们给Catherine Cifuentes-Rojas相关的电子邮件发送了一些问题，她没有回复。
本文基于对了解该公司内部运作，以及处于调查核心的十几位知情人士的采访，这些信息此前没有公开。大多数人以匿名方式发表意见，因为他们担心受到Flagship的报复，或者因为他们签署了禁止讨论公司事务的协议。
2
自Laronde公司成立以来，公司高管一直描绘着一幅非凡的可能性蓝图。
该公司成立于2017年，旨在利用RNA开发一种新型药物。具体而言，Laronde的重点是所谓的eRNA（ endless RNA）。
通常，细胞使用一种称为mRNA的RNA形式来合成蛋白质，这也是Moderna和BioNTech在其Covid疫苗中使用的技术。mRNA呈长链状，但是，这种链状结构很脆弱，难以处理，部分原因是一种叫做核酸外切酶的RNA咬合酶会咬食线性mRNA的自由末端并分解它。
核酸外切酶迅速完成这一过程：大多数专家称，在Covid疫苗中使用的mRNA在一两天后就会被清除体外。这种迅速地活动对于疫苗来说是可行的，因为其目标是产生一种刺激免疫反应的蛋白质。但对于希望使用RNA为需要持续数月、数年或终身服药的慢性疗法编码蛋白质的药物开发者来说，这就带来了问题。
到2017年，Laronde和其他地方的科学家们逐渐达成了一个新颖的想法：通过将RNA链的自由末连接成一个遗传信息的环，可能可以创造持久性更长的疗法，同时触发较少的免疫系统警报。这可能为治疗癌症、代谢疾病、遗传疾病等开辟了新的可能性领域。
（前员工表示，eRNA实质上相当于Orna Therapeutics和Orbital Therapeutics等初创公司正在开发的环状RNA技术（circular RNA）。当被问及两种技术之间的差异时，Laronde的公关总监Marissa Hanify表示：“技术上的相似性和/或差异性在于底层的序列和元素”，但她拒绝提供具体细节。）
Laronde认为这项技术可以生产大量新药。有一段时间，高管们给员工们发了一件印有卡带播放器图案的T恤衫，以此表达他们对eRNA是一种即插即用系统的信念——插入新的磁带，得到不同的输出。
在公开场合，公司高管设定了一个雄心勃勃的目标，即到2031年创造100种新药。
Laronde内部人士相信，该公司的更持久RNA技术可以帮助它取代Moderna，成为Flagship投资组合里的璀璨明珠。“我们认为我们更优秀、更卓越……像加了兴奋剂的Moderna，”一位前高管说。
一些前员工们说，即使在早期阶段，他们也感到有压力，去向全世界推销管理层希望推销的企业愿景。这种形式的RNA还处于初级阶段，从许多方面来说，员工们都只是在进行探索，找出如何最好地将RNA和那些微观环路结合起来的方式，并生产高质量的遗传物质。然而，高管们对任何负面结果都感到不满。
Lardone 的高管们给员工发放的印有卡带播放机图案的 T 恤
2018年和2019年在Laronde工作的一个研究人员回忆道：“实验室里的‘我们’和高层管理者的‘他们’之间感觉非常对立。如果结果不是正面的……那就是我们犯了错，从来不是技术本身的错。”
Flagship拒绝就本文发表评论。
3
Laronde是Cifuentes-Rojas在医药行业的第一份工作。据LinkedIn账户显示，现年45岁的她于2018年6月从马萨诸塞州综合医院的分子生物学助理职位上被招募到Laronde。她迅速开始为Laronde进行基础工作，她的名字出现在了十几项与Laronde或Flagship相关的专利上。
“她是Laronde的奠基石，”一位前研究人员说，“她是下金蛋的鹅。”
Cifuentes-Rojas的研究得出了三个关键发现：eRNA可以注入小鼠体内，并导致几周甚至一个月的蛋白质表达；可以在没有递送载体的情况下完成；并且不会导致免疫复发。
大多数其他基因治疗药物需要某种递送载体以逃避免疫系统。包括Moderna在内的许多药企使用一种称为脂质纳米粒子的物质，它是一种微小脂肪团，包裹住遗传元素，并在通过人体进入细胞的过程中起到缓冲作用。但脂质纳米粒子靶向像肝脏这样的特定器官，有时还会引起过敏反应。因此，能够在没有脂质纳米粒子的情况下递送RNA对Laronde来说将是一个福音。
Cifuentes-Rojas被指派负责GLP-1候选药物的研究工作。
2021年初，她向首席科学官Jesper Gromada和Laronde的体内试验团队呈报了数据。该团队负责在小鼠身上测试有前景的候选药物，以确定其是否有效。数据显示该治疗可以促进小鼠体内GLP-1蛋白质的产生。这一发现令人振奋，以至于Gromada警告团队甚至不要与同事分享数据，似乎担心数据会泄露给有竞争关系的其他RNA公司。
然而，Cifuentes-Rojas的一些同事对这些数据持怀疑态度。
根据van Heteren的说法，她在2021年2月至6月期间在体内研究小组工作期间，发现了一些明显的问题：在那年春季的一次实验室会议上，Cifuentes-Rojas向团队展示了所谓的 GLP-1 候选药物ELISA测试结果，该测试旨在测量小鼠在治疗前后产生的GLP-1蛋白质水平。Cifuentes-Rojas的图表显示蛋白质水平从零开始，这是不可能的，因为除非小鼠严重生病，否则它们会自然产生自己的GLP-1蛋白质。van Heteren表示，为了解释这一点，目前尚不清楚数据是否或者如何被调整。
当van Heteren进行相同的实验时，得到了不同的结果。为了找出原因，她查找了Cifuentes-Rojas的原始数据，首先在公司的电子实验室系统中查找，然后向Cifuentes-Rojas本人索要。但是在公司的数字记录中找不到任何数据，Cifuentes-Rojas也拒绝与同事分享任何数据。
van Heteren感到沮丧，她向他们的主管Gromada求助，询问是否可以分享原始数据。她回忆起Gromada生气地说：“你不能产生Cathy可以产生的数据，并不意味着Cathy是错的。显然问题出在你身上。”
van Heteren并不是唯一一个遇到这种情况的人。另外两名前员工告诉STAT，他们在电子记录系统中找不到Cifuentes-Rojas的原始数据。其中一人表示，他们和Laronde的平台团队（负责使用细胞样本进行早期研发）在2021年春季试图重复Cifuentes-Rojas的工作时，花了数月时间，但未能成功。
她的同事不仅无法达到她所报告的蛋白质表达水平，而且还难以在小鼠体内简单检测到eRNA。根据van Heteren和另一位前员工的说法，员工们会将eRNA注射到小鼠尾部附近的一个点上，但似乎无法在整个身体中传播，并且在血液样本中也无法检测到。
据与她一起工作的人说，Cifuentes-Rojas对自己的工作保密，并且在人们质疑她的数据时有防御性的习惯。但她也可以很和蔼可亲和迷人。另一位前同事回忆起她曾经在办公室里穿着的一件T恤，上面写着“PCR：Pipette, Cry, Repeat”，这是对许多实验室科学家厌倦的繁琐样本处理的一种戏谑的说法。
4
进入2021年夏季，公司围绕数据的讨论变得尤其紧张：Laronde的高管们正在筹集B轮融资，要以GLP-1候选药物作为公司的成功案例。
最初，生产人员受到了严格的审查。团队当时正在解决生产中的问题——这种RNA是全新的，没有好的模式来大批量、高质量地生产。等待的时间很长，而且交付的eRNA容器中RNA的水平和杂质含量也各不相同。一个批次可能含有60%纯度的eRNA，另一个批次可能是80%纯度的。这最初被认为是科学家们得到不同的临床前结果的原因，但三名前生产团队成员表示这是一个误导，因为Laronde产生的数据没有显示出，一批产品中eRNA的数量与其在细胞或小鼠内表现如何之间有明确的关系。
然后，在2021年7月，一名离职员工向Flagship的人力资源部门提交了一份投诉，报告了对Cifuentes-Rojas的数据的担忧，两位知情人士回忆起了这一事件。正当高管们正在与投资者进行最后的对话之际，Laronde被迫调查这个问题。
Gromada指派一名研究人员对Cifuentes-Rojas的一些小鼠血液样本进行重复的ELISA测试，以确定产生了多少GLP-1蛋白质。结果模糊不清，最后的结果是：接受GLP-1治疗的小鼠和对照组之间没有显著差异。当Cifuentes-Rojas将样本交给研究人员时，她曾表示在过程中可能混淆了对照组和GLP-1样本。Gromada和研究人员权衡是否这就是为什么结果看起来都一样。
目前还不清楚重新测试的结果如何，但Laronde继续推进Cifuentes-Rojas的研究。
最终，Laronde于2021年8月30日宣布完成创纪录的4.4亿美元B轮融资。Laronde现在拥有全球最大的投资和资产管理公司BlackRock作为投资者，加拿大退休金计划（CPP）、富达基金和Invus也是投资者之一。
尽管内部斗争激烈，但在那个秋天，Laronde的领导层还是选择继续前进。根据公司内部PPT和四位知情人士的说法，除了GLP-1项目，该公司还在开发针对GLP-2激素受体的短肠综合征治疗方案，其中一种用于治疗肝硬化，另一种用于RSV疫苗。
内部估计，Laronde的RNA疗法单次注射的持久性从一个月延长到最多三个月。该公司进行了非人类灵长类动物的试验，并计划在2023年底前提交文件以开始临床试验。根据前高管和前员工的说法，公司内部还有关于首次公开募股（IPO）的讨论。
生产团队已经开始生产更多批次的eRNA，使更多的员工能够进行实验。这进一步加强了对Cifuentes-Rojas工作的怀疑。据一位知情员工透露，有一次，一位研究助理决定从一台用于ELISA测试的设备中提取原始数据。这个设备被称为平板阅读器，它会评估各个样本中显示的蛋白质含量，并输出类似热图的结果，蓝色表示活性低，红色表示活性高。
Cifuentes-Rojas实验的原始数据是一片蓝色的海洋。
5
员工们也在努力在GLP-2项目上取得进展。
短肠综合征是指一个人的小肠部分缺失，可能是由于先天缺陷或后来出现的健康问题，例如克罗恩病、坏死性肠结肠炎或其他原因。如果Laronde的治疗方案有效，就能促进剩余肠道中吸收食物营养的肠绒毛的生长。但根据这位前高管的说法，事实并非如此。
据另一位知情人士和van Heteren表示，至少有两名员工因未能复制数据并与Cifuentes-Rojas发生冲突而被解雇。van Heteren还向STAT展示的相关短信，
问题在2022年1月的一个周末达到了顶峰，当时Laronde的高管团队被召集到公司的总部，这位前高管表示，公司发现了数据问题，并与Cifuentes-Rojas分道扬镳。
几周后，在一次全员大会上，Laronde的首席执行官Miralles向其他员工透露了这个消息。
Laronde的员工们纷纷猜测这个消息对公司的未来意味着什么。至少在最初，似乎有一个向前推进的计划。但随后，公司进一步剖析了Cifuentes-Rojas的工作。给予GLP-1治疗的灵长类动物的样本显示没有明显的蛋白质产生。
有一瞬间，人们曾希望问题仅限于GLP-1候选药物，但随后明显地意识到GLP-2项目也没有效果。Laronde放弃了这两个项目，并开始寻找新的主要候选药物。
一位前公司科学家表示：“这简直是毁灭性的。”
在处理这件事情的过程中，Flagship的运营合伙人Yann Echelard，也是Laronde的创始人之一，联系了一位精通RNA医学的熟人，希望他能来帮助Laronde。（Echelard 没有对置评请求作出回应）但提到Gromada的名字，就引起了他的警觉。
eRNA的图像显示了这种分子如何与核糖体结合以制造蛋白质
6
十年前，Gromada曾是诺华制药公司糖尿病和代谢研发团队的一员，在那里，他为公司开发的一种治疗脊髓损伤的抗体探索其他用途。一位前诺华经理表示：“有一个月左右的时间里，进展并不是很顺利，这还可以接受。然后，突然间，在细胞和动物研究中出现了非常积极的发现，这让我感到惊讶。”
在Gromada的手中，这种抗体似乎有助于降低小鼠的血糖水平。受到这些结果的鼓舞，诺华内部开始讨论进行一项新的临床试验。
但这些数据让诺华内部的一些人感到困惑。这位前经理说：“对我来说，我看不出这种抗体能治疗糖尿病。它太好了，好得难以置信……数据源源不断，而且非常完美。”
一位负责重复Gromada实验的第二个人（也就是Echelard在2022年5月联系到的人）无法得到相同的结果。
质谱分析提供了一个解释：诺华的抗体在Gromada的样本中并不存在。
质谱仪测量不同化合物的分子量。但诺华的员工在Gromada的样本中没有找到与抗体相同重量的物质。相反，他们发现了一个小分子和一个鸡溶菌酶，它们都比抗体更小，分子量更低。
这些结果已经被报告给了诺华的管理人员，但在那个时候，Gromada已经离开诺华并在Regeneron担任了副总裁职位。
“诺华致力于确保我们数据的完整性，并且我们已经建立了强大的风险监测方案。我们不对人事问题发表评论。”诺华发言人Julie Masow告诉STAT。
7
在Cifuentes-Rojas的数据问题曝光后，Gromada就没有留在Laronde太久。
Laronde的管理层在2022年5月至9月之间发生了动荡。Gromada在那段时间离开了，首席执行官Miralles和首席技术官Vadim Dudkin也离开了（Laronde拒绝对Gromada的离职发表评论，但告诉STAT， Miralles的离职与数据或实验的担忧无关。Dudkin离开的原因尚不清楚。根据他的LinkedIn账户，他一直担任顾问直到年底）。
去年秋天，Laronde引进了行业资深人士Pablo Cagnoni担任新任首席执行官。据两位知情人士透露，该公司还开始与辉瑞公司就潜在合作开发疫苗进行谈判。但Laronde的数据表现平平，并没有显示出eRNA平台相对于其他类型疫苗的显著优势，因此谈判陷入停滞。
目前尚不清楚该公司还拥有多少现金流，但在过去几个月离职的员工表示，高管们一直强调，资金不是问题。“银行里仍然有大量的资金。最大的担忧是，有了这些资金，我们是否有（药物）项目？”一位最近离职的员工说道。
Laronde在今年4月份裁掉了大约十几名员工，据三位前员工透露，他们中的大多数人都是来生产 eRNA 用于临床试验的。Laronde在一份声明中告诉STAT，它现在希望在未来两年内推进不同的项目进入临床阶段。5月份，Flagship的普通合伙人Avak Kahvejian展示了一种H1N1流感疫苗的动物数据。
Laronde的高层管理层仍在不断变动：Kahvejian 担任临时首席科学官，直到 5 月中旬 Trevor J. Hallam 受聘为首席科学官。与此同时，Cagnoni于5月26日辞去了首席执行官职务。他的临时职位由Flagship的执行合伙人John Mendlein临时接替。
前员工表示，事情发生后，人们纷纷指责。
Cifuentes-Rojas在整个事件中的想法以及她后来如何看待此事仍然不清楚。但与她一起工作的人表示，由于她与Flagship的密切联系，她在Laronde内部拥有异常大的权力。前Laronde员工表示，她是由一位帮助创办新公司的Flagship团队成员招募的，Laronde内部的感觉是，如果Flagship信任她，Laronde的每个人也都应该信任她。
其他人将数据完整性问题归咎于那些对员工施加巨大压力的高管，甚至包括Cifuentes-Rojas本人。一位前研究人员回忆，Cifuentes-Rojas在2019年圣诞节期间进入公司的办公室完成一个试验，结果因为测试结果不是阳性而受到斥责。另一个人回忆说，在办公室里看到Cifuentes-Rojas因为压力过大而几乎快要哭出来。
一些前员工将矛头指向Gromada，称他忽略了一些蛛丝马迹。“[Cifuentes-Rojas]是唯一一个运行GLP-1 ELISA 检测并使数据看起来像是有效的人。而且这种情况能够持续那么久，责任在Jesper Gromada身上。”一位前员工说道。
一些人对自己忽视同事的担忧或没有更早地认真对待这个情况表示懊悔。
尽管 Laronde 公司内部动荡不安，但许多前员工仍然看到了 eRNA 的潜力。公司已经开始解开一些关于这项技术的疑问，并在将 eRNA 与 mRNA 进行比较时，看到了可喜的成果。最近几个月离职的一位员工说，环状RNA 并不是没有前途，只是不像 Cifuentes-Rojas 声称的那样出色。
前员工表示，Laronde、Cifuentes-Rojas和Gromada必须对所发生的事情进行反思，才能继续前进。一些人指出，这个问题的核心人物已经在行业找到了新工作：Gromada目前作为风险合伙人加入了生物科技投资公司Third Rock Ventures。Cifuentes-Rojas现在在Ginkgo Bioworks工作。
“整个事件有很多丑陋之处。”van Heteren说道。“但是我们不希望向公众传达这样的信息，那就是这是生物技术行业的常态。”
原文链接：
The inside story of how data integrity issues roiled a biotech seen as ‘Moderna 2.0’
https://www.statnews.com/2023/06/12/laronde-data-integrity-issues-biotech/
渝公网安备 50011202502165号
