抗体偶联药物(ADC)——肿瘤治疗研究的焦点

编者按：本文来自 上海生物医药基金，作者刘彦劼，动脉网获权转载。

近期医药行业有关抗体偶联药物(ADC)的消息不胜枚举，ADC凭借其在提高肿瘤靶向性和减轻毒副作用方面的优势，得到业内的持续追捧和关注，但其在高速发展的同时也面临一些挑战——如何克服肿瘤异质性、耐药性？ADC又为何如此受资本欢迎？本文将与您共同探讨。

一、ADC基本概念

二、ADC发展历程

三、ADC代表药物

四、市场规模及预测

五、重要交易与融资

六、ADC面临的挑战

七、基金观点

抗体偶联药物(ADC)是一种新兴的靶向药物，通过使用单克隆抗体与细胞毒素结合，可以特异性地将药物送达到肿瘤细胞。本文综述了ADC的结构设计、毒素和连接子的发展、靶向机制、临床应用、市场销售，融资交易等方面，重点阐述了ADC在肿瘤治疗方面的优势及存在的问题。目前ADC主要用于血液肿瘤和部分实体瘤的治疗，并在一些适应症上取得了重大突破；但药物抗原突变、肿瘤异质性，血液稳定性及耐药性等问题亦使得ADC在肿瘤治疗上的应用面临诸多挑战。展望未来，合理设计新型连接子和载体，开发多重靶点抗体，联合使用ADC及其他治疗手段也许是进一步提高肿瘤治疗的疗效和选择性。

抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate，ADC) 是一种新型的抗肿瘤治疗策略，它将具有高度靶向性的单克隆抗体 (mAb) 与具有强大细胞毒性的小分子药物 (payload) 通过一种可降解或不可降解的连接子 (linker) 连接起来，形成一种复合分子。ADC的原理是利用抗体的高亲和力和特异性，将药物精确地送达肿瘤细胞表面过表达或特异表达的抗原，然后通过内吞作用或连接子的水解，释放出药物，在细胞内发挥杀伤作用，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，同时减少对正常组织的损伤。

图表1 ADC的基本结构

ADC是一种结合了抗体技术和小分子药物技术的创新型药物，它具有以下优点：

• 高效：ADC可以利用高活性的小分子药物，如微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA损伤剂等，对肿瘤细胞产生强烈的毒性作用，而这些药物通常不能单独使用，因为它们会对正常细胞造成严重的副作用。

• 靶向：ADC可以利用抗体的高特异性，将药物定向投递到肿瘤细胞上表达或特异表达的抗原，而不影响正常细胞，从而提高药物的治疗指数和安全性。

• 灵活：ADC可以根据不同的肿瘤类型和靶点选择不同的抗体、连接子和药物，实现个体化和精准化的治疗。

ADC的研发历程可以分为三代：

• 第一代ADC：主要使用不可降解的连接子和小鼠源或嵌合源的抗体，药效和活性较低，容易引起免疫反应和脱靶毒性。目前只有一种第一代ADC上市，即吉妥单抗 (Mylotarg)；它是第一个被批准的ADC药物 (2000年)，用于治疗急性髓系白血病 (AML)。但由于严重的毒性反应，Mylotarg于2010年撤市。值得一提的是，该产品在退市后调整了给药剂量和方案，证明其在AML上的临床获益。因此在2017年，美国FDA再次批准了该产品上市，用于治疗CD33阳性的初次被确诊的AML。

• 第二代ADC：主要使用可降解的连接子和人源化或全人源的抗体，以及更有效的小分子毒素，提高了肿瘤细胞靶向性和杀伤力。目前已上市的ADC产品中，采用二代技术的代表性药物有brentuximab vedotin (Adcetris)，用于治疗霍奇金淋巴瘤 (HL) 和间变性大细胞淋巴瘤 (sALCL)；ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)，用于治疗HER2阳性乳腺癌；inotuzumab ozogamicin (Besponsa)，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病 (r/rB-ALL)；enfortumab vedotin (Padcev)，用于治疗晚期膀胱癌。这些第二代ADC显示出了良好的临床效果和安全性，但仍存在一些问题，如脱靶毒性、未结合抗体、血液稳定性较差等。

• 第三代ADC：主要使用位点特异性偶联技术和更稳定、更灵敏、更多样化的连接子和药物，带来了更强的旁观者效应以及更大的药物治疗窗口。实现更均一、更安全、更有效的ADC。目前已有数个第三代ADC批准上市，如trastuzumab deruxtecan (Enhertu)，用于治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)；sacituzumab govitecan(Trodelvy)，用于治疗三阴性乳腺癌；loncastuximab tesirine (Zynlonta)，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤 (r/rDLBCL) 等。

图表2 Enhertu结构

Enhertu，也叫DS-8201(中文名德曲妥珠单抗)、Trastuzumab deruxtecan，是一种新型的HER2靶向ADC药物，主要由曲妥珠单抗 (HER2靶向单克隆抗体)+德卢替康 (伊立替康类化疗药)组成。Enhertu最早由日本第一三共原研开发，2019年英国公司阿斯利康以13.5亿美元的首付款，69亿美元的交易总额与第一三共达成了合作开发与推广协议。这款ADC产品之所以能够得到阿斯利康的青睐，并受到业界如此高的关注，是因为它具有以下几大特色：

Ⅰ 具有很高的药物抗体比例 (Drug AntibodyRatio，DAR)。Enhertu在一个抗体分子上能够偶联7-8个化疗药物，是此前已经获批ADC的2-4倍。这为它的抗癌疗效提供了坚实的基础。

Ⅱ 具有稳定并能够被特异性切割的连接子。Enhertu的连接子不但在血液中表现出良好的稳定性，而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶特异性切断，从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。

Ⅲ 具有独特作用机制的细胞毒性药物。Enhertu使用的细胞毒性药物是一种创新DNA拓扑异构酶I抑制剂 (DXd)，它的活性是常见化疗药物伊利替康的10倍，这意味着它能够以更小的剂量获得同样的疗效。

Ⅳ 具有很强的旁观者效应。Enhertu的GGFG连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割，且释放出的Dxd毒素具有很强的细胞膜渗透能力。因此可以让DXd在杀伤吞进ADC的癌细胞之后，穿过附近的其它癌细胞的细胞膜，杀伤靶向细胞旁边的其它癌细胞，产生“旁观者效应”(bystander effect)。

2019年12月，Enhertu首次获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的二线及以后治疗；2021年1月Enhertu再次获得FDA批准用于HER2阳性胃癌及胃食管连接部腺癌的二线治疗；2023年2月优赫得获得中国NMPA的批准用于HER2阳性乳腺癌的二线及以后治疗。截至目前，该产品已获批了包括乳腺癌，胃癌和非小细胞肺癌在内的4项适应症。2022年，Enhertu全球销售额为12.34亿美元，第一三共预计2023年的销售额能达到24亿美元。

关于Enhertu主要的临床试验结果可以总结如下：

• DESTINY-Breast01

这是Enhertu用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的关键试验。结果显示，Enhertu的总缓解率达到61%，明显优于化疗药物的16%。中位无进展生存期Enhertu组达到16.2个月，化疗组仅6.8个月。

• DESTINY-Breast02

该试验的适应症为HER2阳性转移性乳腺癌，主要对比Enhertu与T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)治疗效果。Enhertu组客观缓解率为79%，T-DM1组为34%。中位无进展生存期Enhertu组为25.1个月，T-DM1组为7.2个月。

• DESTINY-Breast03

该试验评估Enhertu与化疗联合用药治疗转移性乳腺癌。结果显示联合用药可以进一步提高缓解率，中位无进展生存期可达28.8个月。

• DESTINY-Breast04

这是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，适应症为术后病理诊断为HER2阳性的早期浸润性乳腺癌患者。治疗组为Enhertu，对照组为标准辅助化疗，主要终点是无浸润性乳腺癌生存期 (iBDFS)。注册入组524例患者，中位随访时间超过2年。结果显示：Enhertu组的2年iBDFS显著高于对照组。在全体患者中，与TPC相比，Enhertu将患者疾病进展或死亡风险降低50%。

在HER2阴性队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%，两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%，两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破也对Enhertu的旁观者效应机制提供了临床数据支持。

• DESTINY-Gastric01

该研究评估了HER2阳性的晚期胃癌患者Enhertu与化疗的比较。在接受至少两种先前治疗(包括曲妥珠单抗)时出现进展HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌的187名患者中，125人接受Enhertu治疗，62人接受化疗。Enhertu治疗组的ORR为51%，而医生选择化疗组的ORR为14%。总体生存期(OS)Enhertu组比化疗组长四个月(12.5比8.4个月)。

• DESTINY-Lung01

该研究旨在评估Enhertu治疗HER2过表达或HER-2突变的、经过标准治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，Enhertu的ORR高达54.9%，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月。基于DESTINY-Lung01研究，FDA批准Enhertu用于HER2阳性非小细胞肺癌治疗。

• 安全性

在Enhertu已完成的各项临床试验中，其主要不良反应是间质性肺病和中性粒细胞减少。大多数不良反应可管理，且很少导致试验中止。

根据Frost&Sullivan的分析，ADC的全球市场规模自2017年的16亿美元快速增长至2022年的近70亿美元，年复合增长率为33.2%，并预计于2021年至2030年仍将以31.2%的增长率持续快速增长。在中国市场，自国家药监局批准首款ADC药物Kadcyla后，国内ADC药物市场于2020年开始增长，预期由2021年起以79.4%的年复合增长率增长，到2030年将达689亿元。

Nature Reviews在2022年发表了《the Oncology Market For Antibody-drug Conjugate》，该文章预测当时已上市的14款ADC药物市场规模预计到2026年将超过164亿美元。未来市场增长的主要驱动因素有：1)现有药物的适应症扩大；2)由于生存期延长带来的用药周期扩展；3)新的ADC药物持续获批上市。其中Enhertu已获批多个乳腺癌、胃癌适应症，并且用药时间较长，将以62亿美元的销售额成为最畅销的ADC药物。Padcev获批治疗尿路上皮癌，未来有望适应症拓展至患者人群更多的早期阶段，2026年全球销售额有望达到35亿美元，位居第2位。

图表3 NatureReviews发表的ADC市场规模预测

目前全球已有15款ADC药物获批上市，治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。其中，以HER2为靶点的数量排名第一，共计3款；以CD22为靶点的排名第二，有2款；另共CD33、CD30、CD79B、Nectin-4等10个靶点各有1款产品。毒素选择方面，MMAE/MMAF类有6款，喜树碱类、卡奇霉素类、Maytansine类各有2款，PBD类1款。

图表4 ADC药物销售统计

截至目前，中国已获批上市的ADC药物共有5款：包括罗氏的恩美曲妥珠单抗、武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和云顶新耀引进的戈沙妥珠单抗(该产品已被云顶新耀退回给吉利德)。其中维迪西妥单抗是唯一一个商业化的国产ADC药物，其2021年销售收入为0.13亿美元，2022年推测的销售额为0.7亿美元。除荣昌生物外，目前国内拥有ADC药物在研管线的药企还有恒瑞医药、科伦博泰、浙江医药、乐普生物、石药集团等。

2022年医保谈判中，共有4款ADC药物参与，包括1款目录内的荣昌生物维迪西妥单抗，以及3款目录外的跨国药企产品。最终罗氏曲妥珠单抗、武田维布妥昔单抗和荣昌维迪西妥单抗被成功纳入目录。

从近期公开的融资和交易新闻看，ADC领域仍处于高度活跃的状态。近两三年包括Zymeworks、科伦博泰、映恩生物等在内的多家ADC研发的初创公司陆续获得了规模数亿元的融资支持，这些资金将推动它们后期产品的临床试验和商业化。与此同时，制药巨头如辉瑞与默沙东也选择通过数十亿美元的并购与授权合作，获得ADC领域的核心技术平台。可以看到，来自资本市场的充裕融资支持，以及业内领先企业的战略部署与布局，共同推动了这个新兴治疗领域的持续快速发展。在新药研发的艰难道路上，ADC正凭借其在提高肿瘤靶向性和减轻毒副作用方面的优势，得到业内的持续追捧和关注。

图表5 近期ADC相关交易(金额：百万美元 | 来源：医药魔方)

图表6 今年以来ADC相关融资事件(来源：医药魔方)

我们也注意到，近些年ADC在高速发展的同时也面临一些挑战，主要包括以下方面：

理想的靶点应高度特异性表达于肿瘤细胞表面，低表达或不表达于正常细胞。但目前大多ADC的靶点也会发生一定程度的正常组织表达，这限制了药物的最大耐受剂量，降低了疗效。例如Brentuximab vedotin的靶点CD30也表达在一些正常组织，导致周围神经病变的副作用。寻找高度特异性的肿瘤靶点是当前ADC开发的研究热点方向之一。

同一类型肿瘤中的肿瘤细胞存在着高度异质性，不同细胞对药物靶点的依赖性各不相同。这可能导致部分肿瘤细胞对药物不敏感或耐药细胞的产生。Ado-Trastuzumab治疗HER2阳性乳腺癌效果显著，但HER2弱阳性或阴性肿瘤对其不敏感，并有可能在治疗后成长为优势细胞株。解决此问题的策略包括开发多抗原表位的双特异性抗体或提高ADC的旁观者效应等。

连接子的不稳定会导致预期部位之外的药物释放，增加毒副作用。ADC中最早上市的Gemtuzumab ozogamicin就是因为连接子不稳定，导致闭锁综合征的严重毒性。理想连接子应在血液中高度稳定并能在肿瘤细胞中快速裂解，以实现有效将毒素分子释放到肿瘤部位产生杀伤作用。Enhertu的一大亮点就在于它采用的新型连接子设计显著的提高了其血液稳定性，并扩大了治疗窗口。

ADC耐药性的产生具有多重机制，具体包括：1)肿瘤细胞可通过减少或完全丢失ADC所针对的靶点抗原来逃避药物杀伤；2)同一肿瘤存在对ADC高度依赖和不依赖的细胞亚群，后者可选择生存形成耐药株；3)肿瘤细胞可激活耐药相关通路如ABC转运蛋白来排出ADC中的细胞毒性药物；4)肿瘤细胞可激活其他旁路信号通路来规避ADC抑制的主要途径：5)部分肿瘤细胞可通过改变溶酶体对连接子的裂解反应来减少毒素的释放；6)微环境中的肿瘤相关巨噬细胞等可吞噬ADC，降低药物浓度。

肿瘤微环境如肿瘤相关巨噬细胞也会影响ADC的输送和药效。已有研究发现肿瘤相关巨噬细胞可通过FCγ受体吞噬抗体，降低ADC的药效。理解微环境对药效的影响及采取对应的策略也是当前研究热点。

当前ADC治疗肿瘤已经逐步成为肿瘤精准医疗的重要手段之一。当前全球已有15款ADC药物获批上市，应用于淋巴瘤、白血病、多种实体瘤的治疗。代表药物Enhertu已在多项临床试验中展现出明显的存活期改善和缓解率提升。随着技术的不断优化，新一代ADC的疗效和安全性有望进一步提高，同时肿瘤异质性、耐药性等因素也为ADC的发展提出了新的问题。未来ADC领域的发展趋势是开发靶点更多样化和特异性更高的抗体，设计新型连接子提高稳定性，联合使用ADC和其他药物以提高疗效和克服耐药。我们有理由相信，随着越来越多的产品获批上市，ADC有望成为治疗部分血液肿瘤和实体瘤的主要选择。