专访星奥拓维：尚无特效药的耳聋赛道，基因治疗带来了哪些突破？

耳聋疾病拥有庞大的患者群体，遗憾的是，至今尚未出现特效药。

据世界卫生组织统计，目前全球超过4.3亿人存在残疾性听力损失。预计到2050年，近25亿人将产生不同程度的听力损失，其中，将有7亿人发生残疾性听力损失。

在国内，第二次全国残疾人抽样调查数据显示，我国有残疾人群8296万人，听力残疾者达到了2780万，耳聋居全国各类残疾之首。中国工程院院士程京曾在“耳聋基因筛查”报告中表示，60%以上的先天性耳聋由遗传导致，听力正常的夫妇如果携带耳聋基因，也面临生育聋儿的风险。我国每年新增听障患儿超6万，其中先天性听力障碍患儿3.5万。

面对这一巨大的未满足临床需求，基因治疗正成为具有破局潜力的新疗法。

目前，耳聋基因治疗还是一条新兴赛道。2014年，诺华治疗双耳重度到极重度耳聋的CFG166，成为业界最早进入临床阶段的耳聋基因治疗药物，虽然临床试验失败，但发展至今，全球已出现了十余家专注耳聋新药研发的Biotech。

国内的星奥拓维，就是为数不多的企业中的一家。

星奥拓维成立于2022年，由复健新药基金孵化设立，是一家专注于内耳听力损伤等相关疾病的创新药生物技术公司，针对感音神经性耳聋，开发基因递送、基因编辑和内耳毛细胞再生药物。

近日，动脉新医药邀请到了星奥拓维首席科学家柴人杰博士，与他聊了聊耳聋治疗赛道的未满足临床需求，以及基因治疗作为新药突破口的发展潜力。

柴人杰博士是国际耳聋疾病防治研究专家，现任东南大学首席教授，生命健康高等研究院执行院长。他在近5年发表通讯作者SCI论文129篇，其中4 篇论文被Faculty1000列为推荐文章，1篇论文入选Cell正刊年度最佳论文。

星奥拓维首席科学家柴人杰博士，图片来源：星奥拓维官网

针对听力障碍患者，目前的传统疗法是使用助听器或人工耳蜗。尚有残余听力的患者会使用助听器解决听障问题；对重度和极重度耳聋人群而言，人工耳蜗是目前唯一的改善方法。

但两种治疗方法的局限性也是明显的，它们并不能帮助患者真正治愈听力损失。助听器只是一种简单的声音放大器，噪声、失真等问题会影响助听器对声音的放大和处理效果。人工耳蜗获取的声音在频率连续性和声音强度连续性上都较健康耳蜗相差很多，这使得人工耳蜗在嘈杂的环境下的使用效果并不好。同时，人工耳蜗的植入是一项比较复杂的手术操作，患者术后需要长期佩戴“外机”，才能让人工耳蜗正常工作，而“外机”需要定期更换电池和维护，患者使用起来并不便利。

面对这些问题，基因治疗的潜力逐渐显现，甚至可能是治疗重度听障的唯一方法。基因治疗能够利用高效的递送载体转染听觉内毛细胞，用AAV介导的基因递送和基因编辑精准补偿或修复受损基因，从而修复缺陷的毛细胞，使之发育成熟，发挥正常功能，达到修复听觉功能的目的。

因此，“对于一些病因明确的患者，基因治疗具有完全恢复听力通路的潜能，有望将其听力功能恢复到与常人无异的状态，即所谓的‘原位修复’，这是传统治疗手段无法媲美的。”柴人杰提到。而且，基因治疗可以实现单次注射长期维持，治疗起来不仅比人工耳蜗的创伤小，也能帮助病人实现长期有效的疗效。

虽然具有强大治疗潜力，但耳聋基因治疗的开发难度并不低。难点和挑战主要集中在如何将临床前各方面表现非常好的产品转化到临床中，这需要获得更好的动物模型，在不同物种进行疗效和安全性验证，开展递送研究，以推动科研成果的转化。

随着听觉系统基础性研究成果的积累与突破，和基因递送、基因编辑等科技手段的进步与发展，很多听力疾病的基因治疗，从科学角度已经具备了实现的条件。柴人杰团队就曾经与跨国药企勃林格殷格翰进行过多个项目合作，对毛细胞小分子药物和针对耳聋基因GJB2的基因治疗药物都有着深入的研究。

这些因素成为了星奥拓维成立的契机。这一过程当中，还有位关键人物，就是星奥拓维的另一位首席科学家王永明博士。王永明博士现任复旦大学生命科学学院教授，在新型CRISPR工具开发与应用研究上拥有丰富经验，建立了大规模筛选Cas9的平台，开发出了具有自主知识产权的基因编辑工具酶SlugCas9-HF。

“王永明教授和我在斯坦福大学期间建立了深厚的友谊，他在基因编辑方面的造诣，正好与基因递送方法互补，能够全面解决基因治疗的需求。在社会上有巨大需求的前提下，我们团队具备满足这些未满足需求的能力，所以当复健新药基金找到我，商议创办公司，将我们的科研成果落地时，创办星奥拓维就成为了一件顺理成章的事情。”

经过一年多的发展，星奥拓维已经在研发、运营、医学等方面都汇集了行业内的优秀人才，推动了公司的技术平台搭建和管线的快速推进。

目前，星奥拓维已经搭建了完善的技术平台，包括AAV递送系统智能开发平台、跨物种内耳基因治疗实验平台、高通量类器官与再生筛选平台、基因编辑平台和超容量基因递送平台。这些平台推动了星奥拓维的不断创新。

其中，AAV递送系统智能开发平台能够结合AI和实验手段，通过AAV衣壳和启动子元件的大规模定向筛选，达成AAV系统感染和表达特性的双重进化，降低AAV病毒用量并提高治疗特异性，在耳聋基因治疗中实现精准治疗。据柴人杰介绍，在这一平台下，星奥拓维开发的AAV载体具有完全自主知识产权，在动物实验中表现出了对内耳优秀的转染能力。

除了在载体上进行创新，星奥拓维也在基因递送上进行了新的尝试。当前，尽管AAV是内耳基因治疗最常用的生物递送工具，但由于其有限的包装容量，递送的基因片段无法超过4.5 kb，因此很难实现单载体大基因的递送。

星奥拓维的超容量基因递送平台，正在开发AAV的双载体、三载体系统，在DNA、RNA、蛋白等多个层次实现大基因或者基因编辑工具的拆分，从而实现超AAV容量基因和基因编辑工具的有效递送，助力听力损失基因治疗。“我们选择了双载体递送策略，并在切分位点上做了创新。切分位点是我们研发团队做了大量实验比对、筛选出来的最优位点。动物药效实验上显示，星奥拓维的产品表现出了比已报道的产品更优的治疗效果。”柴人杰告诉动脉新医药。

在五大技术平台的加持下，星奥拓维布局了超过5条产品管线。其中进展最快的是OTOV-101，用于治疗OTOF基因突变引起的感音神经性耳聋。

为何会在众多已鉴定耳聋基因中选择OTOF基因，柴人杰解释道，OTOF基因突变致病的机制已经比较明确，OTOF单基因突变致病的病人，理论上内耳结构依然有比较完整的保留，毛细胞依然存活，只是由于OTOF基因的突变导致内毛细胞不能正常产生Otoferlin蛋白，进而不能将声音信号传递至听觉神经。“所以我们首选了OTOF作为治疗靶点。同时，我们也希望能通过完成OTOF产品的开发，磨合整个团队。这对于我们今后开发其他产品会有很大的帮助，整个团队再做其他项目的时候会更加得心应手。”

目前，OTOV-101已经通过伦理审查，开启研究者发起的临床研究（IIT），今年7月完成了首例病人的入组，2023年下半年就会得到部分临床试验结果。同时，星奥拓维针对耳聋基因GJB2和STRC的管线也在积极推进中，预计下半年会有临床前的动物实验药效结果。

柴人杰说，星奥拓维并不会仅仅在耳聋基因治疗上进行布局，未来还会在毛细胞再生治疗产品上进行开发和研究。“毛细胞再生研究是我们的老本行，我们在这一领域已经积累了深厚的研究成果，基因治疗对先天性耳聋患者有效，能够覆盖全部耳聋患者30%的人群，剩下70%的人群主要表现为药物性耳聋、噪音性耳聋和老年性耳聋，他们的基因并未发生突变，因此毛细胞再生产品有望改善他们的病情。如果基因治疗产品和毛细胞再生治疗产品都能够开发成功，星奥拓维将能给更广大听力疾病患者带去希望，还失聪者一个有声的世界。”