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思路迪医药肖申博士:中国Biotech创新药出海,哪些路径能够实现患者、医生、企业的三赢?

作者: 王瑾瑶 2023-10-14 22:38

出海,是最近国内生物医药行业的热议话题。2023年上半年,国内已有多家药企与MNC企业达成了出海合作,但同时也有一些药企在出海过程中遇挫。行业下行周期之下,成功出海成为Biotech企业确立自己在行业内领先地位的重要标志,不过,企业仍有很多复杂的风险因素需要面对或规避,监管机构的挑战就是其中不可或缺的一环。


近日,在第八届中国医药创新与投资大会上,思路迪医药首席医学官肖申博士带来了题目为《创新药出海的主要因素分析和路径选择》的主题演讲。他从医学角度进行分析,分享了中国Biotech如果决定要出海,有哪些因素应该考量?哪些途径可以考虑?


肖申博士曾在美国FDA担任临床高级审评员,负责心、肾、血管疾病新药的临床审评。在近20年的FDA工作生涯中,负责审评了数百个新药开发的各个阶段,作为主要临床审评员和综合审评团队负责人,负责了多个新药NDA上市的审批工作,在FDA工作期间,还领导和参与了数项FDA新药开发相关指南的制定。


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以下为肖申博士演讲要点:

 

大家都知道2019年百济神州的泽布替尼成功出海,这次出海是基于在中国的临床数据,仅在美国做了一期PK临床试验就获得了FDA的上市批准。但是随之而来的另外一个例子,是近几年来PD-(L)1的出海遇到了挑战,大家都觉得出海太难了。


这两个例子的区别是什么呢?一个是满足了病人的未满足临床需求,另一个则是在临床数据质量、整体临床试验设计,以及与国际接轨方面缺少一些经验。


如今我们要考虑的关键问题是,除了和国外合作配合以外,要理解在什么样的条件下,海外市场会欢迎你?那就是你解决了病人的未满足需求,这是出海的基础和保障所以我想从四个方面和大家探讨一下,这些主要因素是如何保障我们的出海,来实现患者、医生、企业的三赢。


以病人需求为切入点


讨论病人需求的时候,都在讲病人未满足的临床需求。企业在做临床试验设计或想出海的时候,第一要考虑是不是严重疾病,第二要考虑是否是罕见病。在这当中,要注意罕见病在国内外的定义不同,有些病虽然在欧美地区少见,但是在亚太地区常见。

 

另外,一些企业的产品并不属于first-in-class,这时更重要的一点是跟临床一线医生多多交流,了解这些疾病是不是未满足需求?不要说人家做什么我就做什么。以糖尿病为例,一开始大家都做糖尿病新药,但糖尿病市场快被分完了,减肥药开始火起来,肥胖作为一种疾病显示出了市场前景。在慢性病中,大家可以考虑急性发作的并发症,比如不聚焦糖尿病,而是聚焦糖尿病肾病、糖尿病心血管心肌病、眼科并发症等糖尿病其他系统疾病。

 

所以,能够选择一个真正具有差异化的临床试验设计,来满足一些未满足的临床需求,这是我们应该考虑的事情。当然,如果选择的适应症还没有一款新药能治疗的话,那企业就可能得到更好的回报。

 

所以,我希望中国药企在临床试验方面不要盲目跟风国外,而是应该做差异化。怎么发现这种差异化呢?多跟临床一线医生交流,明白不同地域的病人现在缺什么,这样才能满足未满足的需求。特别是我在FDA做审批工作的时候,碰到这些做出来差异化的公司,他们有的虽然很小,但是特别受欢迎,也很快会被大公司收购。原因在于他们选择了差异化的临床终点,满足了临床疾病的需求。


临床试验设计的考量


在临床试验设计方面,我从三个角度来进行分享:临床试验方法的选择、有效终点确定、安全性评估。

 

对于临床试验方法的选择,我们都知道,可以从单纯的单臂开放试验到单盲、双盲双模拟试验。双盲双模拟试验大家可能有些时候也不太熟,也就是说当你静脉注射、口服给药进行比较的时候,没法直接对照,就可以设两个模拟试验,一个对照是用静脉注射,一个对照是用口服给药。

 

另外,我们要考虑企业做早期试验还是晚期试验。这一方法的选择,关键在于企业是早期出海还是晚期出海。早期试验跟晚期试验设计是不同的,而且选择的临床终点也可以是不一样的,做有效性探索试验跟最终的注册临床试验也会不一样,所以在考虑出海的时候,要考虑临床试验的设计问题。

 

还有有效性临床终点的设计。药物出海失败,很大方面是临床终点选择问题,比如有的药物一开始选了PFS作为肺癌临床终点,结果实际上FDA的要求是OS ,这就成为了新药上市申请没有成功的重要原因之一,所以临床终点的确定非常重要。这里还有一点要注意的是,临床终点选择在国内外还是有差异的,这种差异是因为国情,并不是因为临床意义的差异。例如,在心力衰竭病人中,住院时间在美国等国家可以做为有效临床终点,在中国可能就不太合适。

 

此外,替代终点是非常有意义的选择,因为大多数疾病的临床试验都是通过替代终点来完成,例如在高血压、糖尿病、一些癌症等,血压,糖化血红蛋白,ORR、PFS等都是能接受的替代终点。我们在选择替代终点的时候,有非常多可以讨论的内容,除了考量统计学意义,P值小于0.05、0.01,或者是0.001也好,如果不具有临床意义的差异,这个产品也不会得到国外的承认与批准。

 

第三个问题就是复合终点,复合终点一般来讲至少有两个、三个有效终点。还是以心力衰竭为例,通常会将病人死亡或病人住院时间作为临床终点,如果两者放在一起就是复合终点。在做临床试验的时候,如果分析出现了阳性,发现这个结果有可能是住院时间引起的,同时死亡病例在减少,那么就达到了整个临床复合终点。如果住院时间明显缩短了,但是死亡病例增加了,虽然总体看起来没问题,但是临床结果FDA可能会拒绝你,因为死亡病例的重要性远远比住院时间的重要性要大得多。

 

所以我们在做临床试验也好,跟踪临床数据也好,病人这些复合终点的试验要充分谨慎地评估,这是我在FDA长期工作积累的一些经验教训。


安全性的确定


接下来讲讲安全性的确定。安全性和有效性不一样,安全性不能通过统计学样本来假设,只能根据信号的出现频率、病人的特点来设定安全试验设计。

 

以糖尿病为例,相关新药研究走过了很复杂的过程,一开始糖尿病糖化血红蛋白降低,药物就可以批,后来业界发现糖尿病糖化血红蛋白降低能减少微血管的病变,但大血管的病变并没有完全改善,甚至恶化了。所以对有些新的分子,病人尽管糖化血红蛋白下降了,但死亡率有可能增加的风险。 这样反反复复经过了好几年,FDA指南调整了好几次。为保证药物的安全性,以前指南需要做一年以上的心血管安全性试验,现在取消了,但是开始要求病人暴露量。所以希望大家在做试验的时候,也要跟随国外监管机构的指南,来调整临床试验设计。另外上市后的requirement和 commitment (PMR/PMC),还有风险控制 (REMS),都是大家在做临床试验时要考量的点。

 

熟悉新药开发的监管政策


在这里我再讲讲在国内外监管方面的一些要求。比如国内试验和MRCT该考量哪些点?怎么充分应用FDA提供一些的便利措施,包括快速通道、突破疗法、优先审评等。近期FDA肿瘤部门有一个新的指南RTOR (Realtime oncology review)企业可以提前把数据送交给监管部门,虽然不保证可以提前获批,但是对于监管部门了解企业的产品特点、加速药物的批准审评会有帮助。

 

此外还有联合用药。现在联合用药越来越多了,特别在肿瘤部门联合用药的原则当中,企业有很多点要去考量。比如说两种药都没获批,一种药获批但另一种没获批,或者两种药都获批了,在这些不同的情况下,临床的要求标准也不一样,试验设计、数据提供也不同。


目前,业内做肿瘤的企业众多,在最近两年,FDA肿瘤部门提出来四个非常重要的概念来促进药物的获批:

 

第一是Project Equity,指种族多样化,这需要每个人中都能得到同样的评估,不能只评估一个人种。

 

第二是Project Front Runner,FDA认为当病人用了化疗、二线到四线药物以后都没有疗效了,再用新药对病人是不公平的,对企业的新药也是不公平的,因为病人情况都很差了,对新药的反应力肯定比较差。这个时候对药和病人都不合理。所以FDA鼓励做早期探索,做一线治疗探索试验或者早期治疗探索,当病人的身体状况条件比较好,且已经证明了化疗效果一般的时候,如果药企的新药效果好,这时候给病人用药,则是对病人最大的获益,这一概念对药企开发新药也有很多帮助。

 

第三是Project Optimus,以前的FDA、临床工作者、药企认为,癌症病人预后比较差,能生存就不错了,所以在新药研发时,一般爬坡爬得最高,剂量拿最大,这时虽然能够改善患者生存状况,但是也给病人的生活质量带来严重的损害。所以FDA越来越注意这一点,要求药企一定要做剂量探索,不是选择最高剂量,而是最佳剂量,除了保证延长病人生存期以外,还要改善病人的生活质量。

 

第四是Project Orbis,这一概念是希望全球的病人在同样的时间内享受到新药的获益。Project Orbis目前主要是在澳大利亚、美国、加拿大,新西兰这几个国家得到了一定的实施,他们会同时批准某些新药上市,这让这些国家的病人可以同时获益,但是在日本、欧洲、中国等地区,还有一段路要走。

 

在了解这些概念以后,希望大家充分利用这些条件促进药物的开发、获批,改善药物的出海途径。

相关赛道 生物制药
文章标签 创新药医药
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