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卡住中国医疗器械脖子的高端生物医用材料,这次迎来74位挑战者

作者: 张靖 2023-10-16 08:00

“给我一个支点,我可以撬动整个地球。”

 

事实上,除了支点外,阿基米德还需要一根足够长、足够结实的棍子。而这跟棍子的生产难度远高于寻找支点的难度。其中,最大的难度在于材料。以棉麻编制为绳,数百米就会断裂;以生铁锻造为棍,难以支撑数千米的长度;以合金为材,也不能确保数万米不断。

 

可以说,材料是人类文明前进的重要标志,也是科学技术发展的必备元素。在医疗领域,医疗行业发展的其中一个重要里程碑就是生物医用材料的突破。从医用棉絮、医用金属到医用高分子材料,生物医用材料的每一次突破都带来了行业大变革,催生了新的医疗器械,也让传统医疗器械焕发新生。

 

据了解,生物医用材料已成为医疗器械行业的基础,其产品约占医疗器械市场的40%。全球市场研究机构MarketsAndMarkets发布的数据显示,2019年全球生物材料市场规模为1051.8亿美元,预计2024年将增长到2066.4亿美元。

 

目前,我国在中低端生物医用材料市场上已占据主动。例如,聚烯烃作为应用最多的一类医用塑料,常被用于医用导管、输液容器、包装材料、注射器等领域。在聚烯烃材料市场,国内企业占据主流。其中,兰州石化开发生产的医用聚烯烃在国内输液瓶、可立袋等领域市场占有率达到70%。

 

但是,我国在高端市场十分依赖进口,极为被动,还有被卡脖子的风险。例如,聚醚醚酮(PEEK)是一种高端医用植入材料,已广泛应用于整形外科、骨科、心血管等领域。截止目前,PEEK材料进入中国已接近20年,但国内器械企业长期使用的植入级PEEK材料仍均为进口。

 

从全球看,生物医用材料市场被发达国家高度垄断。强生、美敦力、捷迈邦美、史赛克、贝朗、库克等市占率前三十的企业占据了全球生物医用材料70%以上市场。

 

针对此种情况,工业和信息化部、国家药监局联合开展生物医用材料创新任务揭榜挂帅工作,从政策、融资、商业化等多维度支持生物医用材料的研发及应用。

 

近期,《生物医用材料创新任务揭榜挂帅(第一批)入围揭榜单位》公示,上榜单位既有中石化、中石油、西北有色院、贵研铂业、有研亿金等国家队选手;又有北京化工大学、北京科技大学、华南理工大学、北京大学口腔医院、北京积水潭医院、右江民族医学院附属医院等高校和医院;还有大博医疗、春立医疗、唯柯医疗、阿迈特、博雅迈特等创新企业共计74家单位


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(篇幅限制,未完全显示)

 

据介绍,这些上榜单位具备较强创新能力,将聚焦我国目前尚处于落后地位的三大方向材料。

 

其中,医用高分子材料是第一大方向,包含聚氨酯、医用聚醚醚酮(PEEK)、医用级高分子量聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)、超高分子量聚乙烯等。这些高分子材料主要用于生产人工血管、覆膜支架、人工关节、椎间融合器、可吸收缝合线、球囊导管、血液透析器、体外膜肺氧合机等医疗器械。

 

PLCL就是一种具有良好生物降解性和生物相容性的高分子材料,在心血管支架、人工关节、椎间融合器、心脏瓣膜、医美、创面修复、补片、神经修复等领域有着重要应用。但目前,我国医用级高分子量PLCL主要依赖于进口。

 

医用金属材料是第二大攻关方向,包含钛、镍、铂、镁等金属材料,如超薄钛、超细钛丝、镍钛合金管材等。在应用上,心脏起搏器、心脏瓣膜、神经刺激器、神经血管导丝、血管支架、人工关节、骨科植入器械等医疗器械产品均需使用医用金属材料。

 

例如,可降解镁合金作为生物相容性好、可降解性强、重量轻、强度高、塑性好的新兴金属材料,目前是心血管支架、骨科植入物等医疗器械应用的热点。

 

无机非金属材料是第三大攻关方向,包含双相磷酸钙(BCP)陶瓷、义齿微晶玻璃、氧化锆复合氧化铝、再生修复用生物玻璃等材料。资料显示,无机非金属材料主要用于仿生复合骨支架、义齿、骨缺损填充及修复材料等医疗器械的生产。如BCP陶瓷广泛应用于口腔种植、骨支架材料、药物缓释载体等领域。

 

医用创新材料:进入门槛高,细分市场小

 

生物医用材料是生产医疗器械不可或缺的要素。基于医疗器械的特殊应用场景,生产医疗器械的材料较其他用途的材料具有更高、更严的要求。

 

例如,聚醚醚酮(PEEK)具有耐化学腐蚀、耐辐射、耐高温、机械强度高等优异的物理和化学特性,起初应用于航空及国防领域,后迅速受到医疗行业青睐。

 

但是,用于航空或国防的传统PEEK材料无法直接用于生产医疗器械,因为合成后的PEEK原料含有许多有毒助剂及各类副产物,这些物质对人体有着较大的毒性。因此,企业需要对PEEK原料进行纯化,将残留杂质去除,才可将其制成医用级PEEK材料,用于医疗器械的生产。

 

PEEK材料的性能优异,还可用于生产心脏瓣膜、人工关节等植入类医疗器械。不过,这需要将医用级PEEK材料升级为植入级PEEK材料。植入级PEEK材料除了要满足医用级的全部标准外,还需更严格的生物相容性要求,如全身毒性、遗传毒性、致癌性、血液相容性、植入反应等。

 

与医用级PEEK材料类似,其他生物医用材料也有着极高的技术门槛,并需要较大的资金投入。然而,在生物医用材料的下游,由于医疗器械种类丰富,每种产品的用量均不大,使得生物医用材料细分市场规模较小。

 

更重要的是,一种材料在生产不同医疗器械时需要针对不同的性能要求对材料进行特别定制,这使得相关企业需具备较高的技术要求,且不同材料间的技术壁垒也十分巨大。

 

可以看到,生物医用材料行业存在较高门槛及诸多痛点。但是,国内的创新企业和科研单位仍希望打破卡脖子技术,研制出国产的高端生物医用材料。

 

例如,国内创新企业阿迈特已联合复旦大学、中山医院、安贞医院、中国食品药品检定研究院、科泽新材料公司等单位合作研发医用级高分子量聚L-丙交酯-己内酯(PLCL),并成功申报“生物医用材料揭榜挂帅项目”。

 

同时,心脑血管领域创新企业唯柯医疗也在研发镍钛合金薄壁管材,这种高端创新材料具有优异的生物相容性和力学性能,并具有超弹性和形状记忆特性,可用于生产血管支架、介入导管、内窥镜、骨铰刀等医疗器械。还有博雅迈特,作为国内掌握核心技术的领先口腔材料研发企业,其正在研发应用于制备小直径牙种植体的超细钛丝(该材料本质上是一种纳米晶纯钛)。

 

不仅是上述创新企业,中石化、中石油、有色金属企业等也在布局高端生物医用材料。其中,中石化旗下公司揭榜了超高分子量聚乙烯、聚乙醇酸、环烯烃聚合物等医用高分子材料;西北有色金属研究院揭榜了超细钛丝、钴铬合金管材/棒材/丝材、镍钛合金管材等医用金属材料;华南理工大学、上海市肺科医院分别揭榜了再生修复用生物玻璃、四氧化三铁纳米颗粒等无机非金属材料。

 

目前,这些企业都在加速生物医用材料的研发。不过,这并不容易。

 

生物医用材料难在哪里?

 

生物医用材料的研发有多难?有的企业因为缺乏专用实验设备而无从下手,有的企业因为缺少资金而停滞不前,有的企业则因为缺乏核心技术及顶级人才而无法研发出符合标准的材料……

 

专用设备、资金、技术、人才、资质等多重因素均是生物医用材料领域的难题,需要相关企业一一攻克。

 

第一,专用设备是研发高端生物医用材料首先要解决的难题。唯柯医疗研发经理孙明表示:“生物医用材料的研发需要专门的实验环境和设备,如GMP洁净车间、细胞培养室、无菌检测室、生物安全柜、分子生物学仪器、真空熔炼炉、电化学表面处理设备等。这些设备与厂房设施的购置和维护都需要大量的资金和人员投入,且很多设备还是非标设备,需要根据产品的特性量身定制,增大了企业的获得难度。”

 

例如,聚甲基戊烯(PMP)具有良好的氧气通量和氮氧选择性,低溶出及生物安全性,是“救命神器”ECMO的关键材料之一。在生产中,聚甲基戊烯(PMP)的合成与传统聚烯烃类似,可以通过齐格勒-纳塔催化剂催化的配位聚合得到。但是,国内关于PMP的研究还比较少,主要原因就是国内缺乏PMP相关工业装置,限制了该种材料的研发创新。

 

第二,资金问题也是相关企业必须解决的难题之一。有业内人士表示:“从实验室研究到工业化生产,生物医用材料研发生产中的每一环节都需多次试验和改进,这必然耗费大量资金。同时,一部分实验原材料的价格极为昂贵,相关材料的采购、储备及加工均需投入大量资金。”

 

而生物医用材料行业由于存在“大产业、小行业”特性,以往对社会资本的吸引力较低。幸运的是,目前,在政策支持、技术突破、应用场景扩展等多种利好因素下,越来越多的投资人开始关注到上游,关注到生物医用材料行业,并从中找寻优质项目,提供真金白银,支持国内生物医用材料行业发展。如美柏生物、青昀新材、眼得乐、柏垠生物等创新材料企业均在2023年取得新一轮融资

 

第三,核心技术是生物医用材料行业的最大难题。例如,唯柯医疗创新研发的镍钛合金是一种具有形状记忆效应的金属材料,制备工艺和加工技术难度较大,需要进行精确的成分控制和热处理及拉拔工艺以确保其优良的性能。而国内大多数企业在镍钛合金制备和加工方面的技术积累不足,使国产镍钛合金在质量和性能上难以达到国外同类产品水平。

 

钽粉在医疗3D打印中前景广阔,但钽作为难加工的金属材料,熔点很高,加工难度大。钽的去杂提纯、锭坯制备、热加工成型、合金化等环节均有极高的技术要求,没有长期的技术积淀很难开发出高水平的产品。同时,不同客户对钽的物理性能、化学杂质、组织结构的需求不同,需要相关企业对冶金、制造技术进行创新性研发。

 

纳米晶纯钛的制备也存在较大难度,其他相通领域企业还无法实现高强度纯钛棒材的制备。博雅迈特联合创始人程宝忠表示:“与其他金属相比,纯钛的晶体结构为密排六方,滑移系不足,在大塑性变形加工过程中变形抗力极大且极易开裂,在纳米化过程中需要多道次的大塑性变形。另外,还有棒材尺寸长,变形死区、晶粒异常长大等问题需要逐一攻克。”

 

与金属材料一样,高分子材料同样存在巨大技术难点。以聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)为例,阿迈特表示:“要做到高分子量的PLCL具有较大技术难度,需要从单体、反应釜等多方面进行控制。除了研发外,创新材料的规模化生产也有着较高的技术难度。”

 

除上述难题外,生物医用材料还存在人才稀缺、资质要求高、供应链等难题。人才方面,生物医用材料作为技术驱动型行业,其快速发展需要大量技术工人做支撑。尤其是在冲刺高端的紧要关头,需要大量高级研发人员及高级技工。但目前,高级人才在我国仍属稀缺。

 

资质方面,国家对有色金属、化工原料等管控严格,需要相关企业取得特定资质,才能够加工、生产。供应链方面,部分创新材料所需的初级原料大部分来自海外,如钽铌产业所需的初级原料钽铌矿石90%以上来自海外。若没有稳定可靠的原料供应渠道,相关企业的生产经营将受到较大影响。

 

总的来看,生物医用材料存在技术难度大、进入门槛高、资金投入多、专用设备研发或采购困难等问题。而相关企业需解决上述所有问题,才能够研发出符合市场需求的创新材料。

 

迎难而上,技术突破

 

虽然生物医用材料行业技术难度大,进入门槛高,但国内创新企业并未放弃,而是迎难而上,加大研发。

 

截至目前,一部分领先的创新企业已针对各个难点找到对应解决方案,并根据创新材料设计出可落地应用的创新医疗器械。

 

其中,阿迈特从七年前开始和复旦大学材料系合作国产化PLCL材料,如今已经突破了多个关键技术,如其采用新的单体预处理新技术将每种单体纯度提升至99.5%,满足了医用级高分子量PLCL共聚合成的工艺要求;其突破PLCL规模化合成新技术,正在进行5个系列不同配比组成的PLCL共聚物开发,以满足不同的临床需求。

 

目前,阿迈特与复旦大学材料学院合作开发的PLCL95/5聚合物已完成小试,并对其进行了表征。由于分子量更高、韧性更好,PLCL95/5聚合物可以用于制备一些对力学性质和降解周期要求更高的产品,如新型可降解冠脉支架。

 

值得一提的是,阿迈特已和北京安贞医院周玉杰教授和积水潭医院刘巍主任合作开展了新一代可吸收PLCL冠脉支架的研究。

 

另一家实现技术突破的是唯柯医疗,其创新研发的镍钛合金薄壁管材满足并超越医用镍钛合金材料的国际标准,生物相容性也将完全满足GB16886《医疗器械生物学评价》系列标准要求。

 

目前,唯柯医疗计划通过表面处理技术,使材料改性处理后优于现有市售材料。唯柯医疗还计划改进现有镍钛合金薄壁管材的加工工艺,确保使用该管材制作的支架通过4亿次循环的疲劳试验后无结构性破坏。

 

此外,博雅迈特针对纳米晶纯钛加工过程中的问题,综合采用模具设计、工艺参数优化、模具材料及润滑剂优选等多种手段一一解决。目前,博雅迈特研发团队已实现纳米晶纯钛的小规模制备,与国际先进的小直径牙种植体采用的Ti-15Zr合金强度接近。

 

博雅迈特表示:“与国内外种植体产品相比,公司拟开发的小直径牙种植体直径由常规种植体的4.4mm减小到3.3mm以下,可使患者避免骨增量手术、减小植入创伤。同时,由于高性能纳米晶纯钛的应用,种植体的结构强度和疲劳寿命将显著提高,可避免种植体折裂等严重临床事故。另外,纳米晶高活性表面和独特的喷砂酸蚀工艺结合,将大幅度提高骨结合能力,保证种植体的初期稳定性和长期稳定性。”

 

总的来看,在国家政策大力支持、国内企业加强研发、核心技术持续突破的情况下,我国生物医用材料行业正从低端向高端转型,并逐步实现高端生物医用材料的国产化。

注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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张靖

医疗行业观察者

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