专访丹码生物邴楠：利用遗传学去寻找下一个重磅药物分子

2023年上半年，一个靶点的多起重磅交易引起了业界关注。

4月，默沙东以108亿美元收购了Prometheus Biosciences，其核心资产是一款在临床二期阶段的TL1A抗体。接下来，10月，赛诺菲以5亿美金的首付款获得了与Teva共同推进TL1A抗体临床开发的权利。紧接着，Roivent和辉瑞将其共同拥有的用于治疗炎症性肠病的新型TL1A抗体以72亿美元转让给罗氏。各MNC的大手笔布局迅速点燃了TL1A靶点和之前稍显沉寂的自免市场。

这些消息让邴楠博士忆起在辉瑞工作的日子，以及建立丹码生物的初衷——利用遗传学去寻找下一个重磅药物。

那是2015年左右，彼时TL1A的价值还远远未被人们所认识。辉瑞作为全球第一个研发TL1A项目的企业，内部信心并不充足。因为缺乏有效的与TL1A相关的动物模型，以及对TL1A抗体某些特性上的顾虑，辉瑞内部一度将TL1A重新进行评估，甚至考虑停止研发。

当时，邴楠博士作为辉瑞遗传学团队的负责人，根据遗传学数据，提出了对TL1A靶点在炎症性肠病上的强烈支持：TL1A及其受体DcR3在全基因组关联上与炎症性肠病强烈相关。而这种受体和配体在全基因组关联上展现出与同一疾病显著关联的现象非常少见。

类似的发现（例如IL2B/IL23A/IL23R在银屑病，IL13/IL4/IL4R在哮喘和特异性皮炎）均成为了自免疾病的重磅药物的靶点。同时，日本一项针对炎症性肠病儿童患者的遗传学测序中，正是发现了DcR3的相关变异。多重证据下，邴楠博士力推辉瑞将该管线推向临床。才有了辉瑞坚持了对TL1A项目的开发，首次在临床2期试验中证明TL1A有效的数据，以及后续以72亿美金转让给罗氏的交易。

邴楠博士的职业生涯一直专注于如何利用遗传学数据寻找创新性药物的新靶点。他于 2004年获得弗吉尼亚理工大学遗传学和生物信息学博士学位后，加入GSK人类遗传学团队。恰逢人类基因组计划结束后的低谷时期，人们对利用遗传学推动药物发现及其失望且迷茫。但GSK一直坚持这个方向，邴楠博士也在GSK默默坚守研究8年，从中积累大量理论探索和丰富的实践经验，坚定了应用遗传学推动药物发现的信念。

2012年左右，全基因组关联技术日趋成熟，大量的疾病相关遗传学发现开始涌现。其中以PCSK9为代表的遗传学发现驱动了Amgen和Regeneron的抗体成功发现和上市。业界对遗传学在药物靶点发现上的热情再次被点燃——Amgen并购了冰岛的Decode公司， Regeneron成立了Regeneron Genetic Center，他们都希望找到下一个PCSK9靶点，从而转化为领先的药物分子。这一年，辉瑞也开始重视遗传学在药物发现中的作用，邴楠博士正在此时加入辉瑞，逐步建立起一支遗传学团队，支持自身免疫性疾病创新性药物的靶点发现。

在邴楠博士加入同时，辉瑞的一款白介素6（IL6）抗体已经处于临床II期。根据生物学及商业上的判断，辉瑞选择了系统性红斑狼疮作为适应症。而罗氏的IL6受体抗体则选择了类风湿性关节炎适应症，且已进入临床III期。

时间来到2013年底，一组类风湿性关节炎的全基因组关联实验在Nature上发表。数据发现IL6受体的遗传变异与类风湿性关节炎强烈相关。此遗传变异会使IL6受体从细胞膜表面脱落，导致受体通路阻断，带有此遗传变异的这类人群就不容易患上类风湿性关节炎。受这一发现启发，邴楠博士带领团队按照此遗传变异做了一系列分析，发现IL6受体的遗传变异与系统性红斑狼疮没有相关性。

此后的临床数据也验证了邴楠博士的遗传学数据判断：辉瑞在系统性红斑狼疮的临床II期没有达到有效终点、而罗氏在类风湿性关节炎的III期获得成功，并最终获批。邴楠博士提及此事时感慨到，“那时候我已经在制药工业界做遗传学研究近10年，过去总是有仅仅完成任务的感受，而这是我第一次亲身感受到，遗传学数据是真正有用的，可以很好地预测药物的成败。重要的是，这些遗传学数据可以支持很多生物学家、临床专家去做出正确判断。”

这一事件后，遗传学团队得到了辉瑞进一步重视。邴楠博士参与了几乎所有自免疾病前期药物项目的开发，利用遗传学数据衡量项目立项的依据，和提供临床适应症的选择，这其中就包括了前文提到的TL1A，以及其他多个进入临床阶段的项目。

在与多个项目的交流实战中，依托遗传学数据分析，项目的成功或失败在邴楠博士眼里逐渐成为可以预测的结果：“第一次打开脑洞之后，无论成功或失败，我和自免疾病药物研发团队会对每个项目进入深入的探讨。有了反馈，我才逐步摸索到，什么样遗传学数据支持的靶点最终可能走到成药？什么程度的遗传学证据可以判断项目的成败？”

2012年至2020年，邴楠博士逐渐摸索出一条遗传学数据应用的道路。与此同时，这8年也是遗传学研究受到重视、多组学数据不断积累的过程。这条道路逐步变得清晰。

比如，英国基因组计划、芬兰基因组计划分别涵盖了近50万人群的遗传数据和数千种疾病或生物性状的关联。随着大规模的人类基因组与蛋白组，转录组学等多组学数据的整合，数十万量级的人类遗传学信息正在等待深层次应用与挖掘。“巨量的个体的遗传学信息及数千种疾病信息背后就隐藏着关联，但人类尚未深入理解这些关系。我开始总结这种方法，让它成为一套可重复的、标准化的方法学。”

正是在这些数据和技术的不断积累的时间节点、在邴楠博士对应用遗传学数据寻找新靶点的规律认识下，2020年邴楠博士与另一位共同创始人、章东博士共同建立D2M Biotherapeutics（丹码生物）。章东博士原为德国默克肿瘤免疫学总监，拥有15年默克雪兰诺免疫治疗药物研发经验和9年哈佛大学医学院的学界经验，领导了超过10款抗体新药研发，包括全球第四个获批的抗PD(L)-1抗体Avelumab。

“D2M的名字就代表着Data to Medicine。”从成立起，丹码生物就目标明确：从遗传学数据出发寻找下一个重磅药物。

通俗而言，先天遗传因素通过对基因和蛋白功能的调节和改变，起到增加或减少在复杂疾病风险的作用。应用至制药领域，通过遗传学数据，寻找某一遗传学因素的作用是否让某些人群更易患上某种疾病，即寻找靶标蛋白与疾病的因果关系，进而开创临床成功率更高的创新药靶标。

方法上，丹码生物提出了“虚拟用药”和“虚拟临床”的概念——拥有某些遗传变异的人，就相当于“先天”使用某种药物，调整了某个基因或蛋白质的表达或功能。没有这样遗传变异的人就是未使用药物的对照组，如同临床随机对照试验，通过统计学数据可分析出，两组人群在某些疾病风险上是否有所区别。

具体而言，丹码生物搭建了INGENUITI®靶标发现平台，开发其独特的大数据运算方法系统，深度挖掘，规范化整理海量公开遗传数据，形成自有数据库；整合这些遗传数据对蛋白，转录表达和功能，以及疾病的影响，运用孟德尔随机化和共定位分析等方法学来判断靶点与疾病的因果关系，并相互印证，挑选出和疾病因果强相关性的靶点进行药物开发。

“对于做药而言，遗传学数据分析起到的是指南针的作用，指导我们走哪条路，才能够把一款药做成功。”邴楠博士说，利用这一靶标发现平台，能够克服传统药物开发的瓶颈——进入人体临床后的高失败率。

基于对遗传学的认识和工业界经验的积累，2020年成立后，D2M Biotherapeutics（丹码生物）先后在波士顿，中国苏州搭建团队。团队吸引了众多包括出自哈佛，麻州理工的遗传信息顶尖人才，以及在国际制药龙头企业耕耘多年制药专业人士。 现今，丹码生物不仅拥有强大数据挖掘、清洗、整理、计算能力的生物信息学人员，还有能够应用遗传学结论，将制药工业知识融会贯通的药物研发人员。

INGENUITI®靶标发现平台不断生成全新靶标管线。“挖掘开发可信度高的新型靶点是克服当前国际药物靶点差异化匮乏，药物研发赛道拥挤的重要手段，这也是丹码生物的研发优势。”同时，在发掘新靶点的基础上，丹码生物已在推进药物靶点管线的临床前及临床开发——“真正把药物做出来，就是对于遗传学方法的最好证明。”药物管线铺设上，丹码生物首先聚焦于肿瘤和自免疾病适应症。

邴楠博士提到：“在自免疾病中，用遗传学方法去发现靶点、投入药物研发的逻辑已经被业界认可。回顾性来看，多数重磅药物出现的靶点和自免疾病之间都有强烈的遗传学关联数据支持。但在肿瘤药物研发中，利用先天性遗传学方法找靶点却是非常少见的。这一忽略主要是由于肿瘤常常被视为后天环境驱动疾病，而忽视了多种先天遗传因素的作用。实际上，肿瘤同样受到宿主免疫系统的监视和调控。在全基因组关联数据中，CTLA4既和自免疾病（如类风湿性关节炎）又和癌症（如皮肤癌）强烈相关。这为寻找肿瘤免疫靶点打开了一个新的也可能也是最有效的思路”。

丹码生物主要资产DM919和DM926均为泛瘤种适应症的检查点抑制剂，其中DM919已于2023年底获得FDA的IND批件。

 丹码生物在研管线

DM919为靶向MIC A/B蛋白的人源化单抗，有望成为全球NK/T细胞检查点抑制剂的FIC药物。INGENUITI®靶标发现平台通过对~7000个蛋白质和~300个肿瘤疾病中的全基因组关联遗传分析，确定了血浆中MIC A/B蛋白与多种肿瘤发生的显著因果关系。MICA/B在正常组织上低水平表达。但在癌变、感染、DNA损伤等应激反应中显著上调，进而激活表达NKG2D的NK细胞、CD8+T细胞来清除表达MICA/B的细胞。

除了已被人们熟知的通过NKG2D/MICA/B来杀伤肿瘤的NK细胞，近期Lerner等发表了一个重要的发现， CD8+ T 细胞通过 NKG2D 和 NKG2DL（MICA/B）的相互作用，可以杀伤MHC- I不表达或低表达的肿瘤细胞。然而，肿瘤微环境中的蛋白酶可以从肿瘤细胞表面剪切MICA/B蛋白，令其脱落。使肿瘤细胞能够逃避NKG2D介导的免疫监视。通过靶向MICA/B和水解酶结合位点，DM919正是旨在阻止MICA/B脱落，有效结合细胞膜及可溶性靶标蛋白，恢复NK及T细胞对肿瘤的杀伤作用。

在临床前数据中，DM919在小鼠体内抗肿瘤药效显著，与anti-PD-1联用展现出协同效果。DM919靶向了一个全新与PD-1互补的机制，有望在在传统上的anti-PD1疗效差的MHC-I低表达肿瘤中体现良好的单药效果，并在与anti-PD-1联用上进一步提高肿瘤免疫的疗效。

通过INGENUITI®，D2M发现了一个通路上的多个基因与现阶段多个缺乏有效疗效的免疫疾病都有强烈相关。DM004就是靶向此通路的一个创新型的FIC分子。D2M对DM004寄予厚望，期待其可以媲美其他自免疾病的重磅药物，来填补自免疾病里的巨大的未满足的临床需求。

此外D2M已储备多个全球首创靶点，将以内部开发和外部合作两种方式驱动。

随着大规模的人类遗传学数据、多组学数据不断涌现，遗传学驱动药物开发的研发公司在全球开始兴起，传统的药企如辉瑞，GSK，Genentech，安进，Regeneron等不断加大投入，新兴生物技术公司更依此建立管线如Alnalym，Denali，MAZE Therapeutics等。近年来更是数笔融资投入该领域：

2023年9月，诺奖得主领衔的Magnet Biomedicine完成5000万美元A轮融资，开发TrueGlues平台，结合先进筛选技术，使用多种化学文库和人类遗传学驱动的靶标，合理选择和设计临床有效的分子胶，以诱导生物协同作用、靶向难成药的蛋白质。

11月，Flagship以5000万美元孵化出Quotient Therapeutics。Quotient创新了体细胞基因组学，即细胞水平的遗传变异研究，发现基因和疾病之间的新联系，并在广泛的治疗领域中寻找药物管线。同月，Triveni Bio完成9200万美元A轮融资，采用遗传学精准医学方法开发治疗特应性皮炎等I&I疾病的功能性抗体。

从“人类基因组计划”的开启、完成，到近二十年来蛋白质组学、代谢组学等多组学应用崛起，实则人类生命活动在分子水平上认识的不断深入，也是遗传学与医学实践更加紧密融合的大趋势。现在，这股精准医学之风终于刮到了创新药。未来如何，我们拭目以待。