在2024年开年之际,《麻省理工科技评论》如约为行业分享了年度“十大突破性技术”。
这其中既有头部消费电子厂商推出的民用VR设备,也有国家级实验室研发出的百亿亿次算力计算机。有的技术隐匿于我们日常的生活中,如不易察觉的芯片。有的技术大到可以彻底改变发电方式,如增强型地热系统。
那么,与我们的生活息息相关的医疗领域,又有哪些新的技术?这些技术背后坚守着哪些科学家?他们又助力着哪些公司在实现技术的商业化?
回溯2023年,如果要问普通民众对于哪一款药物的名字最为熟悉,那司美格鲁肽一定首当其冲。
司美格鲁肽凭借其近乎黑科技一般的减肥效果,成为了医疗行业的一款现象级“破圈”产品。其背后的丹麦药企诺和诺德更是依靠此千亿美元大单品,市值一路砍杀,飙到比整个丹麦的GDP还高,紧随礼来成为宇宙第二大药企。
作为一款GLP-1的受体激动剂,司美格鲁肽通过模仿进食后肠道分泌的激素来让人产生饱腹感,从而实现体重控制。在这条机制通路的背后,有数位科学家为GLP-1的发现和开发做出了卓越贡献。
Svetlana Mojsov,塞尔维亚化学家,洛克菲勒大学的研究副教授。她运用自己在肽和小蛋白化学合成方面的专业知识进行了诸多探索,在确定和表征GLP-1的生物活性中发挥了至关重要的作用。
图片来源洛克菲勒大学
Joel Habener,哈佛医学院的医学教授,与Mojsov一同致力于阐明肠激素如GLP-1和GLP-2的作用。他于2020年当选为美国国家科学院院士并于次年获得加拿大Gairdner国际奖。和Lasker奖一样,Gairdner奖同样被视为诺贝尔生理学或医学奖的风向标。
图片来源哈佛大学
诺和诺德早期一系列关于GLP-1治疗糖尿病的专利中,Mojsov和Habener都被列为共同发明人。其中US5545618A‘GLP-1 analogs useful for diabetes treatment’,通过强生子公司SCIOS授权给诺和诺德,是诺和首个GLP-1药物利拉鲁肽的核心专利。
利拉鲁肽在2010年以诺和力商品名上市。
Jens Juul Holst,内分泌学和新陈代谢领域科学家。Holst在哥本哈根大学的团队与哈佛医学院的Habener团队一起发现了GLP-1在调节胃肠蠕动和胰岛素水平中的结构和作用。
图片来源哥本哈根大学
Holst还与Habener博士后Drucker一同在发现二肽基肽酶-4酶(DDP-4)方面发挥了关键作用。该酶有效的催化了GLP-1的降解。从这一发现中,基于DDP-4抑制机制的新型药物系列得以开发,并通过增强药物在体内的寿命、提高其稳定性和生物效能来显著提高GLP-1疗法的效果。
公司:Antag Therapeutics
成立时间:2017年
融资阶段:种子轮
特点:重点关注与膳食相关的代谢性疾病的新型治疗方法。
进展:公司于2020年获得诺和诺德种子基金Novo Seed领投的360万美元种子轮融资,并计划于2023年年底进行A轮融资以期进入I期临床。目前管线中的先导化合物正处在毒理测试阶段。
图片来源Antag Therapeutics官网
如果能够给过去数千年人类社会活动的整体效率放到二维里拉一个折线图,在稳步的上升趋势中,2023年一定会有一个显著的峰值。
人工智能强势登场,让相当一部分旧时的想象成为当下的日常。
作为AI的底层技术,深度学习的基础研究归功于数位科研贡献跨足数十年的先驱科学家。
60年代,Frank Rosenblatt研发perceptron作为神经网络的早期形式,为后来深度学习的发展奠定了基础。随后十余年里,Geoffrey Hinton通过他在深度信任网络和反向传播算法方面的工作,在推广深度学习方面发挥了关键作用。Yann LeCun以其在卷积神经网络(CNN)方面的工作而闻名,而Yoshua Bengio从理论角度对深度学习的理解做出了贡献。
在这些先驱者之后,以Ian Goodfellow、Andrew Ng、Feifei Li、Juergen Schmidhuber、Ilya Sutskever等一系列后来者为深度学习的教育、普及、应用都做出来接触的贡献。
在医疗人工智能领域,更多是基于底层算法的应用创新。本文中,我们将主要盘点医疗人工智能方向的优秀科学家。
1医疗影像
德国医学影像科学家。2014年在MICCAI上发表AI影像里程碑性文章A New 2.5D Representation for Lymph Node Detection using Random Sets of Deep Convolutional Neural Network Observations。
图片来源英伟达
Roth在研究中巧妙地解决了深度学习如何在三维影像里做癌症检测,诊断肿大淋巴结的问题,将业内西门子在业内最高的准确率(50%+)利用深度学习分析提升到了70%+,实现了25%的绝对提升。
Nvidia首席应用研究科学家,主要负责深度学习及医学影像。在加入Nvidia前,Roth在名古屋大学任助理教授并在NIH担任研究员。Roth的博士后期间导师为现任阿里达摩院医疗AI负责人--吕乐。
吕乐教授是计算机视觉与统计学方向的知名科学家,2006年起在西门子美国研究院从事医学影像的技术和产品研发。其所领导研发的产品在全球超过20000家医院使用,并发表顶刊论文15篇,拥有12个美国专利。
吕乐(左)图片来源约翰霍普金斯大学
吕教授在NIH的主要合作者Ronald Summers是美国知名放射科医生,其在2017、2018两年先后公布来自数万名患者的数十万份X光、CT扫描影像资料,为后续无数研究人员的模型训练提供了高质量的数据。吕教授与Summers合作的Deep Convolutional Neural Networks for Computer-Aided Detection: CNN Architectures, Dataset Characteristics and Transfer Learning是AI医学影像领域的奠基性文章之一,引用高达5500余次。
现任职阿里达摩院医疗AI团队负责人。2013年起,吕教授开始在美国NIH临床中心工作,对deep learning在医学影像中的应用作出了推动性的贡献。2017年受黄仁勋的邀请,创立了Nvidia的医学影像人工智能研究组。2018年至2021年三年间,任职平安集团美国公司华盛顿研究院执行院长。
沈定刚教授,上海科技大学并担任生物医学工程学院创始院长。曾任美国北卡罗来纳大学教堂山分校射学系、医学影像中心、计算机系及生物医学工程系终身教授,放射学系 Faculty Development 主任。他也曾任教于约翰霍普金斯大学和宾夕法尼亚大学。沈教授至今发表论文1100余篇,H-index 高达107,引用45000余次,并著有《Deep Learning for Medical Image Analysis》。
图片来自上海科技大学
沈教授长期从事AI、machine learning在医疗中的应用研究,包括老年痴呆症的早期诊断与预测、早期脑发育和自闭症的诊断、脑肿瘤、乳腺癌和前列腺癌的诊断及预后和放射治疗。沈教授是世界上最早研究影像AI及其在医学领域加以应用的科学家之一。
除了大学内的研究教务工作,沈教授同时还是联影智能联席CEO,在牵头主导包括AI赋能神经肿瘤病理诊断、影响算法提高、医学成像剂量减低等方面有极大推动性。
2药物发现
Hopkins,邓迪大学担任名誉教授,曾任药物信息学和转化生物学主席。在邓迪大学任教之前,他在辉瑞公司领导各种信息学团队达十年之久。Hopkins在牛津大学获得了生物物理学博士学位,之后在邓迪大学获得了法学博士学位,是AI药物发现领域首屈一指的科学家。
图片来源邓迪大学
公司:Exscientia
成立时间:2012年
融资阶段:已上市
特点:Exscientia是世界上最早的AI制药公司,也是第一个将AI设计的药物带进临床试验的公司。
进展:2023年2月,Exscientia与BMS合作开发的ESX4318进入临床I期。2023年5月,Exscientia的第六款药物分子DSP-2342 进入临床Ⅰ期。2023年9月,Exscientia宣布与默克达成总额6.74亿美元的药物发现合作。2023年10月,Exscientia更新管线,癌症候选药物EXS-21546的I / II期研究停止。目前Exscientia市值7.65亿美元。
图片来源Exscientia官网
Abraham Heifets毕业于康奈尔大学,并在多伦多大学获得博士学位。Heifets是大数据和高性能计算领域的专家,与主攻研究计算化学等领域的联合创始人Izhar Wallch博士在2015年便发表了AI药物发现领域的高被引文章AtomNet: a deep convolutional neural network for bioactivity prediction in structure-based drug discovery。
图片来源多伦多大学
公司:Atomewise
成立时间:2012年
融资阶段:B轮
特点:Atomwise团队致力于改变药物发现模式,从偶然发现转向基于结构的搜索,使发现过程更加合理有效。
进展:目前官网显示对外合作潜在总价值高达70亿美元。公司目前最主要的管线是TYK2,预计2024年H2申报IND。公司在2020年8月的B轮融资中获得了1.23亿美元。值得注意的是,Atomwise的A、B轮投资者中,均有百度BV风投和腾讯两家中国互联网公司的身影。
图片来源Atomwise官网
2022年,在科研人员和行业从业者还未从基因编辑技术的旋风中回过神时,十亿美元分子的主角--福泰制药,已经将第一次将CRISPR疗法提交至监管机构批准。2023 年 12 月 8 日,Casgevy 成为首个 FDA 批准的基于 CRIPSR/Cas9 基因编辑技术的基因疗法。
无论是技术的先进性,还是产品本身的高定价,甚至是业内人才知道的专利风波,都让基因编辑技术有了超出科学实验本身的关注度。那么,作为风暴中心的CRISPR三巨头--Charpenier,Doudna,Zhang,三人的科研商业化如今进展如何?
法国科学家Charpentier以解码CRISPR/Cas9的细菌免疫系统分子机制的诺贝尔获奖工作而闻名。在与Doudna的合作研究中,Charpentier主要揭示了一种新型的非编码RNA成熟机制,该机制对CRISPR/Cas9的功能至关重要。Charpentier证明了名为tracrRNA的小RNA对crRNA的成熟至关重要。
图片来源诺奖官网
公司:CRISPR Therapeutics
成立时间:2013年
融资阶段:已上市
特点:首批使用CRISPR技术进行研发的基因编辑公司,专注于使用专有的CRISPR/Cas9平台开发针对多种疾病的革命性基因药物。
进展:公司已完成上市,目前市值约49亿美元。公司主打项目CTX001(Casgevy)已于2023年底获批。在最新公布的消息中,CRISPR两款CAR-T候选药物,CTX110和CTX130正被削减,主要精力转向靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。
图片来源CRISPR Therapeutics官网
Doudna,美国生物化学家,以CRISPR基因编辑技术的研发并与Charpentier共同获得2020年诺奖闻名。2012年,Doudna及同事在尝试减少编辑基因组DNA所需的时间和工作量时,取得了全新的发现。他们发现一种名为Cas9的蛋白质在链球菌细菌的“CRISPR”免疫系统中,与引导RNA协作并起到剪刀的作用。该蛋白会攻击病毒的DNA,将其切割,防止其感染细菌。
图片来源诺奖官网
这项成果被多家媒体称为生物学中最惊人的发现之一。
公司:Caribou Biosciences
成立时间:2011年
融资阶段:已上市
特点:Doudna与其学生Rachel Haurwitz共同创立,致力于通过 CRISPR 技术开发下一代的“现货型”CAR-T及CAR-NK细胞疗法,以期解决免疫系统对异体细胞疗法的排异反应问题。
进展:Caribou现有4条自研管线和2条与艾伯维合作管线,并于2023年7月宣布获得来自辉瑞的2500万美元股权投资。公司于2021年上市,目前市值约5亿美元。
图片来源Caribou Biosciences官网
公司:Mammoth Biosciences
成立时间:2017年
融资阶段:总计1.95亿美元C轮+D轮
特点:专注于开发使用CRISPR-Cas12a的诊断测试和利用其专有的超小型CRISPR系统进行CRISPR基因编辑疗法。
进展:公司于2020年与张锋创立的Sherlock Biosciences共同开发基于CRISPR技术的新冠检测服务并授权给默克生产,并在随后两年分别与福泰和拜耳合作开发超小型CRISPR体外编辑技术。
公司:Intellia Therapeutics
成立时间:2014年
融资阶段:已上市
特点:由知名VC Atlas Venture 和Doudna的Caribou Biosciences组建,仅用2年时间便成功上市,致力于利用CRISPR基因编辑技术,通过在体内和体外进行基因编辑来开发创新疗法。
进展:Intellia目前有两个主要资产NTLA-2001 (用于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性)和NTLA-2002 (用于治疗遗传性血管性水肿),前者目前在关键III期而后者则完成了II期部分入组和给药。
图片来源Intellia Therapeutics官网
作为CRISPR技术三巨头的最后一人,张锋在将CRISPR-Cas9系统适应于真核细胞方面发挥了至关重要的作用。这一重大突破使该技术在哺乳动物细胞(包括人类细胞)中进行精确和高效的基因编辑成为可能。
图片来源Broad Institute
基于自己在CRISPR技术的成熟运用及Broad Institute在专利上占据的优势,张锋通过数家公司在不同方向上进行了商业化拓展。
公司:Editas Medicine
成立时间:2013年
融资阶段:已上市
特点:Editas是张锋创办的第一家公司,由张锋、Jennifer A. Doudna(2014年离开)、George Church、J. Keith Joung、David Liu等多为科学家联合成立。Editas基于 CRISPR/Cas9 专利技术开发针对癌症和遗传疾病的基因编辑疗法,是第一家上市的 CRISPR 基因编辑公司。
进展:因为手握CRISPR技术重要专利,福泰制药在产品获批后需要向Editas支付1亿美元的非独家授权许可费,首笔预付款5000万美元。2023年初,Editas进行了重大战略及架构调整,EDIT-301成为公司主要管线,EDIT-101、EDIT-103、EDIT-202等多个管线的开发停止,并裁员20%。2023年12月,EDIT-301的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示所有患者均获得缓解。
图片来源Editas Medicine官网
公司:Moonwalk Biosciences
成立时间:2022年
融资阶段:A轮
特点:表观遗传学编辑公司,由张锋、AlexAravanis、ArashJamshidi、JustinValley联合成立,张锋担任科学联创。公司致力于利用表观遗传工程工具来开发表观遗传药物。表观遗传学编辑技术通过不对细胞内基因进行切割,利用细胞自有的先天机制来精准有效地激活或抑制特定基因的表达。
进展:Moonwalk目前已完成5700万美元的种子轮和A轮融资。管线未公布。
公司:Arbor Biotechnologies
成立时间:2016年
融资阶段:B轮
特点:作为基因编辑酶开发公司,Arbor通过机器学习/AI技术开发新的基因编辑器。目前已开发7种编辑器,覆盖90%以上的基因组。
进展:公司目前主推的管线是ABO-101,一种针对原发性高草酸尿症(PH)的体内基因编辑疗法,目前在IND enabling阶段。基于其独有的技术,Arbor在2021年和2022年,分别与福泰和博雅辑因达成了授权合作。
图片来源Arbor Biotechnologies官网
公司:Pairwise Plants
成立时间:2017年
融资阶段:B轮
特点:农业科技技术服务商,是张锋和David Liu刘如谦联合创立的第三家公司。Pairwise利用植物的遗传多样性来开发新型基因编辑工具,以解决农作物当前所面临的的多种问题。
进展:公司已于2022年在美国开始销售第一款基因编辑的莓果农产品。
公司:Beam Therapeutics
成立时间:2018年
融资阶段:已上市
特点:首个开发碱基编辑疗法的biotech公司,其核心创始团队与Editas高度重叠,包括张锋、David Liu、J. Keith Joung等。
进展:BEAM-101是公司目前最快的项目,处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。此外,同种异体CD7-CAR-T疗法BEAM-201也完成了Ⅰ/Ⅱ期临床首位患者给药。
图片来源Beam Therapeutics官网
公司:Sherlock Biosciences
成立时间:2019年
融资阶段:B轮
特点:Sherlock是一家分子诊断公司,由张锋于2019年与其他8位科学家共同成立。公司的核心诊断技术平台SHERLOCK™源自张锋团队2017年在Science发表的名为《Nucleic acid detection with CRISPR-Cas13a/C2c2》的研究成果。
进展:2020年5月,Sherlock针对新冠病毒开发的检测试剂盒获得过FDA紧急使用授权,并于2年后获得由Novalis LifeSciences领投,Illumina等参投的8000万美元B轮融资。
公司:Proof Diagnostics
成立时间:2020年
融资阶段:早期
特点:分子检测公司,由张锋及Sherlock的创始班底成立。公司的技术及产品在新冠期间获得了NIH、DARPA和盖茨基金会的大力支持。
进展:公司在2022年提交申请FDA的EUA授权前,锁定了来自Madrona Venture Group, F-Prime Capital和 ARCH Venture Partners总计4500万美元融资。
公司:Aera Therapeutics
成立时间:2021年
融资阶段:B轮
特点:创始人包括张锋、John Maraganore、Akin Akinc。Aera的核心技术平台建立在张锋团队于2021年发表在Science上名为《Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages itsown mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery》的研究,其蛋白质纳米颗粒递送平台——SEND致力于通过PNP技术解决基因递送目前面临的问题。
进展:公司长期保持水下状态,在2023年完成来自ARCH Venture Partners, GV和 Lux Capital的1.93亿美元的A轮、B轮融资后正式公开。
回顾历届十大突破性技术,无不有大量科研工作者在迎头突破认知的边界。而这些技术以多种形式在多个赛道的成功商业化,正是保持科研与产业有机对话,盘活各方能动性的最佳方式。