2023年全球十大失败临床试验

据德勤统计，单一新药的开发成本约为23亿美元，这意味着制药公司需要冒巨大的风险才有可能将这些新药推向市场。当这些新药开发项目付诸东流时，更重要的是反思其中出现的问题，并尝试提出更好的科学依据和解决方法。

Fierce Biotech对2023年颇受关注的十大失败临床试验进行了年度盘点和回顾。这些未成功的疗法来自MNC，也来自Biotech。其临床失败的消息一经宣布，便有一些药物引发了股市的下跌，引起业内对整个药物类别的担忧。

不过，从过去的失败中得到的教训和从成功中学到的经验同等重要。希望这些失败的临床案例能给行业带来警示作用，也希望2024年的生物医药领域能产出更好的数据和治疗方法，以满足更多未满足的临床需求。

适应症：HIV
药企：强生/杨森
Modality：疫苗

杨森艾滋病疫苗的失败，意味着强生在传染病领域的新药布局遇到了阻碍。

2023年1月18日，杨森宣布在全球各地开展的Mosacio Ⅲ期临床研究失败。该试验对3900 名入组患者进行了其HIV疫苗方案的研究，方案为在一年内四次施用腺病载体毒疫苗，并在第三次和第四次随访就诊时使用可溶性蛋白药物。杨森发现该疗法不能预防艾滋病毒，并且预计该研究不会达到其主要终点，因此临床试验被终止。

这已经是强生第二次开发艾滋病预防疫苗的失败案例。2021年，强生一项名为Imbokodo(或HVTN705)的类似疫苗的Ⅱb期试验在五个南部非洲国家的女性中进行了研究。通过试验分析，强生计算该疫苗保护效率为25.2%，虽然该疫苗总体耐受性良好，但保护效率太低，无法支持进一步研究，于是强生决定停止该疫苗的研发工作。

在Mosacio Ⅲ期临床研究宣告失败的几周后，Fierce Pharma 发现强生开始对其传染病研发部门进行彻底改革，裁员并完全停止艾滋病疫苗的研发工作。到2023年8月，强生传染病部门的研发工作已经停止，已上市的艾滋病相关产品的研发工作将在强生其他部门继续进行。

适应症：自身免疫性疾病
药企： Nektar Therapeutics
Modality：IL-2

2023年2 月，礼来宣布，与Nektar Therapeutics合作的IL-2新药rezpegaldesleukin 治疗红斑狼疮的Ⅱ期临床试验失败。Nektar一直围绕红斑狼疮适应症展开临床研究，希望能够扩展其药物的发展潜力。但是，礼来最后放弃了治疗红斑狼疮的临床试验，并表示将重新评估rezpeg治疗特应性皮炎的前景。最终，在2023年4月，礼来将rezpeg退回，并将其临床研究的原始数据归还给Nektar。

几个月后，2023年8月，Nektar指出其前合作伙伴礼来对rezpeg的临床数据统计有误，错误数据来自礼来进行的两项关于rezpeg的Ib期特应性皮炎以及银屑病的临床研究。而礼来也证实了这些错误。随后，Nektar起诉了礼来。

Nektar在2023年10 月公布了其Ⅰb期试验的最终结果，数据显示在12周的治疗中，rezpeg通过不同程度给药都对特应性皮炎的治疗实现了缓解和改善，并且保证了36 周内的持续有效。Nektar已在同月启动了Ⅱb期研究。

适应症：特应性皮炎
药企：BenevolentAI

Modality：Pan-Trk 抑制剂

AI制药在爆火中不仅遭受了质疑，也遭遇了滑铁卢。AI制药公司BenevolentAI 在2023年4月份宣布，其核心产品局部泛Trk抑制剂BEN-2293 在治疗特应性皮炎方面的IIa期研究结果失败，虽然达到了安全性主要终点，但是错过了减少瘙痒和炎症的次要疗效终点。

Trk是最广为人知的是癌症药物的靶标，但BenevolentAI的人工智能平台将这些靶点确定为特应性皮炎中诱导瘙痒和炎症的介质。BenevolentAI认为，BEN-2293具有治疗轻中度特应性皮炎症状的潜力，且与现有药物相比其副作用更少。

但该药物在改善皮炎或瘙痒的面积和严重程度方面并没有击败安慰剂，而皮炎和瘙痒是这项临床研究的次要终点。

此后，BenevolentAI放弃了BEN-2293的研发。

适应症：非小细胞肺癌
药企： Mirati Therapeutics 
Modality：激酶抑制剂

Mirati Therapeutics 已准备好通过 Sitravatinib 开启下一个癌症治疗时代。但等了很久并未等来好消息。

Mirati本希望在 2023年5月公布的Ⅲ期SAPPHIRE试验中，看到Sitravatinib带来的3.5个月总体生存获益的结果。不幸的是，最终分析显示该药并未达到这一主要终点。

Sitravatinib是一种谱选择性激酶抑制剂，Mirati希望能够借此帮助克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。

在随机III期 SAPPHIRE 研究中，Mirati评估了Sitravatinib与纳武利尤单抗联合治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的非鳞状NSCLC患者的情况。该研究旨在比较研究药物联合纳武单抗与多西他赛在该患者群体中的疗效。试验组中的患者除了每日一次口服Sitravatinib外，还通过静脉输注30 分钟以上的纳武利尤单抗。该试验评估的主要终点是 OS，次要终点包括不良事件、客观缓解率和无进展生存期。

由于未达主要终点，Mirati选择终止该药物的开发。但百济神州拥有该药物在亚洲、新西兰和澳大利亚的开发和商业化权利。

适应症：糖尿病黄斑水肿
药企：Kodiak Sciences
Modality：抗体偶联生物聚合物

2023年7月，Kodiak Sciences宣布，其在研抗体偶联生物聚合物（ABC）靶向VEGF 的Tarcocimab Tedromer（KSI-301），在治疗眼底血管性疾病的两项Ⅲ期临床研究中未达到主要终点，并且结果表明，接受Tarcocimab Tedromer治疗的患者白内障发病率增加。

此前，Tarcocimab Tedromer曾在一项针对557名新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的单独试验中证明了疗效。但在两项代号为GLEAM 和 GLITTER 的临床试验中遭遇失败。因此，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。

去年11月，Tarcocimab Tedromer一批新的后期数据公布，这组数据表明该药还有获批的希望，有望将Kodiak从悬崖边缘拉回来。在5毫克剂量tarcocimab tedromer 的队列中，其治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的GLOW 试验表明该药达到主要终点。Kodiak随后宣布重新启动Tarcocimab Tedromer的研发。

适应症：化脓性汗腺炎
药企： Acelyrin
Modality：蛋白抑制剂

Acelyrin的IL-17A抑制剂的意外失败给市场带来了冲击。这家Biotech曾利用该药物的潜力筹集了5.4亿美元实现了IPO。

但当药物临床数据公布后，这股热情开始崩溃。2023年12月，Acelyrin公布了Izokibep治疗化脓性汗腺炎（HS）Ⅱb/Ⅲ期临床最新数据，结果显示，该研究没有达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点。

该项试验在175例中重度HS患者中进行，旨在评估每周（QW）和每两周（Q2W）的izokibep（160mg）相较于安慰剂的有效性与安全性，结果显示，39%每周接受izokibep治疗的患者在第16周达到HiSCR75，每两周接受izokibep治疗的比例为34%，安慰剂组为29%，没有实现统计学意义上的改善。

izokibep 未能在主要终点上击败安慰剂，致使Acelyrin 在消息公布当日的股价暴跌 58% 至 11.60 美元。

而在两个多月后，Acelyrin发布消息称，临床试验的失败可能是由 CRO的错误造成的。其团队最近发现负责izokibep几个临床试验的CRO在临床试验执行时出现了重大失误，导致分组出错，剂量顺序有误，两组患者未按计划给药。虽及时发现且解决了问题，但潜在影响仍在调查中。这让Acelyrin 合理怀疑此前失败的化脓性汗腺炎Ⅲ期试验是不是也存在临床执行错误。

目前，Acelyrin 的股价尚未恢复，自 2023 年 11 月以来一直徘徊在6-7美元大关。

适应症：MASH

药企： Akero Therapeutics
Modality：FGF21类似物

2023 年，MASH 药物的开发进展还一切顺利，直到Akero宣布efruxifermin的Ⅱb期临床失败。

去年10月，Akero Therapeutics公布了efruxifermin（EFX）治疗代偿性肝硬化（F4）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的IIb期SYMMETRY研究中期分析结果。研究结果显示，第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。

实际上，efruxifermin在早期患者中已显示出疗效，但 Akero 希望在更晚期患者中显示出肝纤维化的减少。瑞穗分析师当时表示，患者的病情可能已经太严重，导致治疗效果不佳，这很类似于阿尔兹海默病或癌症。

Akero 此后已进入Ⅲ期临床，以开展efruxifermin在患有MASH 的肝硬化前期患者中的疗效评估。首批患者于 2023年12月接受给药，预计数据将于 3 月公布。

适应症：杜氏肌营养不良症（DMD）
药企：Sarepta Therapeutics
Modality：基因疗法

Sarepta Therapeutics的DMD困境值得特别关注。

2023年10月，Sarepta公布DMD基因疗法Elevidys Ⅲ期验证性临床EMBARK的最新数据，研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点TTR、10MWR。

Elevidys通过AAV递送表达微抗肌萎缩蛋白来发挥作用。去年5月13日，FDA咨询委员会以8:6投票，支持Elevidys通过加速批准通道上市。去年6月，FDA批准Sarepta的Elevidys作为治疗杜氏肌营养不良（DMD）的首款基因疗法。但由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点，因此FDA要求完成验证性临床研究以证实临床获益。Sarepta为Elevidys制定的价格是320万美元。

虽然EMBARK临床失败，但CEO Doug Ingram表示要继续努力，称这项研究“符合标准”，显示出“有效性的证据”。他补充说，该临床结果表明该药物“改变”了 DMD 患者的病程，Sarepta已与 FDA 就这些数据进行了“令人鼓舞的”早期讨论。

此后，Sarepta 向 FDA 提交了一份补充数据，他们使用EMBARK 的数据来支持标签扩展请求，申请向所有DMD患者开放批准。如果 Sarepta 能够成功说服 FDA，Elevidys 将摆脱加速批准的旗帜，获得完全批准。

适应症：具有中风风险的心房颤动
药企：拜耳
Modality：XIa因子抑制剂

对于拜耳来说，asundexian 的失败可能是一个价值数十亿美元的错误。

去年11月，拜耳表示将终止其血液稀释剂 asundexian的III期临床试验，原因在于asundexian的“疗效低于”BMS和辉瑞合作开发的Eliquis。这促使拜耳提前停止了研究，同时继续在另一项III期临床试验中继续推进该药物开发。

asundexian 是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制 XIa 因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。拜耳将asundexian视为公司的下一代重磅抗凝药物，在今年早些时候，公司高管曾预计，asundexian的最终年销售额将超过50亿美元，原本应该是辉瑞重磅药物Eliquis的竞争对手。

这并不是 aundexian 的第一次失败。2022年，asundexian在治疗心脏病发作和中风康复患者的两项中期试验中未能击败安慰剂，该药物并未降低隐性脑梗塞或缺血性中风的综合发生率。 

目前，拜耳对不适合接受口服抗凝治疗的房颤患者还抱有希望。一项针对该适应症的临床研究已于2023年11月上旬开始。

适应症：多发性硬化症
药企：Merck

Modality：BTK抑制剂

默克一直在寻找一个产生重磅炸弹药物的机会，公司寄希望于BTK抑制剂evobrutinib，但evobrutinib却在临床中遭遇失败。该疗法在两项Ⅲ期多发性硬化症 (MS) 临床试验中未能击败赛诺菲的Aubagio。

BTK抑制剂有望为多发性硬化症等自身免疫性疾病提供新颖的治疗方案。不过，evobrutinib带来的失利消息，引发了业内对BTK抑制剂的质疑。

2023年12月，默克公布了evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的两项Ⅲ期EVOLUTION研究（evolutionRMS 1 和evolutionRMS 2）的最新结果：与特立氟胺相比，evobrutinib未达到降低年化复发率（ARR）的主要终点。evobrutinib 和对照药物Aubagio相比，年复发率几乎相同。

默克在该领域的竞争对手包括赛诺菲、渤建、诺华和罗氏，这几家公司的候选药物已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床。

默克已经指明了其公司上市产品和内部管线，以及“外部创新方向”的布局，但evobrutinib 的未来现在仍悬而未决。