3万人，20年！宣武医院贾建平团队AD研究取得重大突破

2月22日，宣武医院贾建平团队在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，the NEJM）在线发表题为“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。

 论文截图（图源：the NEJM）

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,后简称：AD）主要可分为家族性阿尔茨海默病（后简称：FAD）和散发性阿尔茨海默病（后简称：SAD）两种类型。但由于SAD没有有明确遗传证据，且两种AD的Aβ并不相同，因此大部分AD生物标志物的研究都是在FAD中进行，而两种AD也无法共用标志物预测模型。基于此，SAD难以开展早期诊断，精准防控，药物开发等研究。

为解决这一临床痛点，贾建平团队共选取了3万余名认知正常的参与者（后有参与者因诊断为AD、死亡、失访等原因退出，最终入组648人）进行了一项长达20年的SAD生物标志物多中心、巢式病例对照研究。据悉，这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病诊断前生物标志物变化的纵向队列研究。

该研究首次揭示了AD无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽的阐明了AD发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导，也为AD超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。同时这也是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著。

 不同AD生物标志物变化的时间轨迹（图源：the NEJM)

随着全球老龄化的进展加速，AD生物标志物备受关注。截至2022年，关于AD生物标志物的研究主要有3大类，即液体生物标志物、成像技术生物标志物以及尿液、唾液中生物标志。

AD的液体生物标志物主要包括脑脊液（CSF）生物标志物和血液生物标志物。

脑脊液生物标记物较为单一，其相关研究主要集中在检验方式的迭代上。如2016年由Clifford等人首次提出“A/T/N”框架，“A”指Aβ生物标志物（淀粉样蛋白PET或脑脊液Aβ42），“T”指Tau生物标志物（脑脊液磷酸化Tau（p-tau）或p-Tau PET），“N”指神经变性或神经元损伤的生物标志物（[18F]-氟脱氧葡萄糖 PET、结构磁共振或脑脊液总Tau（t-tau）。这一方法在2018年被国际老龄化和阿尔茨海默病协会接受并推广。

而血液生物标志物标志物的样本种类却在不断迭代。2022年11月《Revue Neurologique》上刊登了一篇名为“Overview of the blood biomarkers in Alzheimer’s disease: Promises and challenges”的综述。从综述我们可以看出，仅血液生物标志物就可分为淀粉样蛋白生物标志物、Tau生物标志物、神经元损伤的生物标志物、神经炎症的生物标志、新陈代谢反映标志物以及神经蛋白颗粒、铁调素等其他生物标志物。

AD成像技术生物标志物主要是指依托成像技术而发现生物标志物，这也是AD生物标志物研究的重要方向之一。2023年3月，哈尔滨医科大学第二附属医院李千教授团队在《Psychoradiology》上发表题为“Neuroimaging modalities in the detection of Alzheimer’s disease-associated biomarkers”的综述文章，总结了通过不同的影像手段来检测轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病潜在的生物标志物。

 论文截图（图源：Psychoradiology）

综述总结了磁共振成像、结构磁共振成像、任务态功能磁共振成像等多种影响手段下AD潜在的生物标志物变化，最终认为海马萎缩和内嗅皮层萎缩是AD以及轻度认知功能障碍的潜在生物标志物。另外其他生物标志物包括大脑皮层（如额叶，顶叶和颞叶灰质损失），皮层下区域（如杏仁核和嗅球萎缩）和小脑萎缩。

相较于前两种AD生物标志物研究，有关尿液、唾液中生物标志的研究较为稀少。有科研人员提出，尿液中的神经鞘氨醇类化合物、甲酸、AD7CNTP等可作为AD的生物标志物。如厉良教授曾采用高效化学同位素标记（HP-CIL）代谢组学技术，对认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）人群的尿液样本进行了全面代谢组学分析，以探索与AD相关的潜在生物标志物。

除了传统大类的生物标志物研究以外，近年来越来越多科研人员也开始关注AD生物标志物的“个性化”。

2022年，中国科学技术大学附属第一医院申勇团队，在著名期刊Alzheimer's & Dementia发表重要研究成果。该项研究成果搭建起了适用于中国人群AD诊断的A/T/N框架。

申勇团队的研究基于A/T/N框架的综合性AD临床生物标志物纵向队列，系统性评估中国中老年AD人群的核心生物标志物水平。并通过临床预测模型与机器学习结合的方式筛选出多种标志物，建立了AD生物标志物诊断模型，提出适合中国人的阿尔茨海默病血液诊断新标准。

 论文截图（图源：Alzheimer's & Dementia）

另外，在2024年1月浙江大学吴志英教授、西湖大学郭天南教授、首都医科大学贾建平教授，共同在《The Innovation》上发表了关于阿尔茨海默病 (AD) 的早期诊断和分期的生物标志物研究。研究不仅开发了用于阿尔茨海默病（AD）早期诊断的19种脑脊液蛋白和8种血清的蛋白质组（Panel），还厘清了 21种脑脊液蛋白和18种血清蛋白在AD的不同时期失调。这项研究为AD的分期诊疗与筛查奠定了基础，从为不同阶段的AD患者提供了个性化的医疗方案。

 论文图形摘要（图源：The Innovation）

在这项研究中值得注意的是，团队在对血液中的GFAP和NEFL进行定量是，使用了具有自主知识产权的国产单分子免疫检测仪器。得以看出，AD生物标志物研究的进步与医疗器械的创新迭代密不可分，而医疗器械的创新与前沿科研的进步将共同推动医疗行业的发展。