从全国首款到全球首款，康华生物凭“创新+出海”领跑国产疫苗赛道

2024年，是国内首个上市销售的人二倍体细胞狂犬病疫苗上市销售的第十周年，也是成都本土企业康华生物成立的第二十个周年。

值此20周年之际，康华生物于2月27日在成都举办“疫苗创新与疾病预防”论坛，遍邀来自研发界、疾控界等各类专家共同参与。特别值得注意的是，生物制药企业HilleVax.INC（以下简称“HilleVax”）BD高级经理Adam Ingber专程从美国飞至成都参与并做主题演讲。

今年开年，康华生物与HilleVax签署了《独家许可协议》，康华生物授权HilleVax在除中国（含港澳台）以外地区对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化，HilleVax则将支付1500万美元预付款，2.555亿美元里程碑款项，以及个位数百分比的销售分成。

这项交易不仅是国产创新疫苗的首次授权出海，还标志着康华生物用创新这把“钥匙”在第20周年之际打开了全新的篇章。

康华生物与HilleVax达成合作的前提条件之一，在于诺如病毒疫苗存在极大未被满足的临床需求与市场空白。这也是康华生物最初立项重组诺如病毒疫苗的原因之一。

作为一种具有高度传染性和快速传播能力的疾病，诺如病毒是在全球范围内引起全年龄段人群急性肠胃炎流行及爆发的主要病原体之一，极端情况下可导致儿童、老年人以及免疫异常人群转为慢性疾病或死亡。尽管全球诺如病毒疫苗的研发已经取得了诸多可观的进展，但该疫苗的研制仍然面临巨大的挑战，截至目前全球尚未有诺如病毒疫苗获批上市。

根据基因特征，诺如病毒被分为10个基因群（Genogroup , GI-GX），每组又被分为多个基因亚型，例如GⅡ型含有至少包含21个基因亚型。通过定期的基因重组积累或点突破而产生新的毒株，诺如病毒变异迅速，每隔2-3年便会出现引起全球流行的新变异株。1995年至今，已有多个GII.4基因型变异株与全球急性胃肠炎流行相关，包括95/96 US株（1996年）、Farmington Hills株（2002年）、Hunter株（2004年）、Den Haag株（2006年）、New Orleans株（2009年）以及Sydney 2012株（2012年）。近十年来，我国由GII.17变异株所致的爆发流行大幅增加。

康华生物的重组六价诺如病毒（HilleVax产品代号HIL-216）是目前在研价次最高的多价诺如病毒之一，也是全球首款获得临床许可的六价诺如疫苗，涵盖了六种诺如病毒主要流行基因型（GI.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.6、GII.17），理论上可以预防90%以上的诺如病毒感染及其引起的急性肠胃炎。

目前，HIL-216已经获得了澳洲和美国临床研究许可。据康华生物透露，已在国内启动临床许可申请，预计最快今年IND，将尽快推进中国临床研究。根据康华生物与HilleVax的协议条款，康华生物将提供HIL-216给HilleVax于近期临床试验中使用，HilleVax计划于2024年启动临床I期试验。

在康华生物HIL-216研发负责人谢博士看来，此次合作能够达成的另一重要原因则在于“国际化产品”的设计与生产。“从立项之初，我们的考虑就不仅是中国的临床需求，更是全球的临床需求。通过前期充分的流行病学调查后，我们以打造国际化产品的思路去进行设计和生产HIL-216，从工艺开发、质量体系建立到最终临床药品生产都遵循并达到了FDA、EMA及NMPA的全球化标准。”谢博士说。

而此次与HilleVax的合作在谢博士看来，完全是一次win-win的合作。“HilleVax拥有国际顶尖的诺如病毒疫苗临床试验团队，而我们在产品设计、CMC、和生产上同样处于国际水平。未来，我们将与HilleVax互补所长、紧密合作，发挥‘好产品+好团队’的协同作用，共同助推HIL-216国内外共同上市。”

20年来，“创新”成为康华生物刻在血脉里的坚持。从推出国内首个上市销售的人二倍体细胞狂犬病疫苗，到推出全球首个重组六价诺如病毒疫苗并达成国产创新疫苗的首个授权出海，康华生物始终以“创新”为重要的指引方向和行动指南。

康华生物研发总监魏博士谈到，“20年来康华生物致力于创新疫苗的研发及推广，在技术、生产工艺、原研创新等各项实力方面都取得显著成绩，推出了数个开拓性创新产品。”其中，康华生物在其拳头产品冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞狂犬病疫苗、HDCV^®）上取得的突出成果，或许能够以个案或作为一面镜子，以微观一角，映射出康华生物20年来的奋斗和我国疫苗产业加速发展的景象。

狂犬病是有史以来病死率最高的疾病，病死率100%，狂犬病疫苗是唯一用来控制和预防狂犬病的制剂，在我国为第二类疫苗。根据基质细胞不同，人用狂犬病疫苗划分为三代：原代细胞培养狂犬病疫苗、Vero细胞狂犬病疫苗和人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中，只有人二倍体细胞狂犬病疫苗为人源细胞基质生产，2002年被WHO视为狂犬病的“金标准”疫苗。

相比前几代产品，人二倍体细胞狂犬病疫苗无异源细胞DNA及蛋白残留导致的潜在风险，安全性高、免疫原性好、保护持续时间长等优势，尤其适用于过敏体质者、老人及儿童等免疫力偏低的人群。人二倍体细胞狂犬病疫苗最初于1980年由赛诺菲成功推出，但由于产量低、规模化技术门槛高等原因，主要在欧美国家得到广泛使用，彼时国内使用的主流狂犬病疫苗为Vero细胞狂犬病疫苗和地鼠肾细胞疫苗。

自康华生物创立以来，研发并生产人二倍体细胞狂犬病疫苗便成为其核心任务之一。据魏博士介绍，2005年起，康华生物便开始成立研发团队并开展人二倍体细胞狂犬病疫苗临床前研究；7年后，该疫苗取得新药证书及药品注册批件，并于次年4月取得GMP证书。到2014年，康华生物自主研发的人二倍体细胞狂犬病疫苗经过中检院批签发正式上市，打破了国内狂犬病疫苗一直沿用动物细胞制备的局限，成为首个在中国上市的人二倍体细胞狂犬病疫苗。自此以后，作为国内人二倍体细胞狂犬病疫苗研发的“破壁人”，康华生物HDCV^®在国内独家推广并销售了近十年。

细胞基质作为主要原材料，其质量的优劣，直接影响疫苗的质量和产量，尤其是疫苗的安全性。据康华生物HDCV^®狂犬病疫苗研发经理刘博士介绍，HDCV®采用国内领先的“100L大体积生物反应器微载体规模化培养、扩增人二倍体细胞技术”，通过超滤浓缩分子筛柱层析技术进行纯化，杂质去除率可达到99%，安全性更高。

2016年，石家庄市疾病预防控制中心犬伤门诊以康华HDCV^®受种者作为研究对象，进行安全性统计研究，共纳入接种人数1040例。研究结果显示发生不良反应人数共计9人，未发生1级及以上不良反应，不良反应率低至0.87%。相比之下，国产Vero细胞狂犬疫苗副反应发生率为 18.1%，进口Vero细胞疫苗副反应发生率为 14.6%。^【1】

此外，康华生物HDCV^®免疫性好，起效速度快，42天平均抗体水平( GMT )达到阳转水平75倍，14天抗体阳转率即达到100%，接种8年后平均抗体水平(GMT)仍高达1.31 lU/ml，适用于全人群。

据刘博士介绍，HDCV^®目前已覆盖全国各省，拥有10年临床随访数据，累计接种超2000万剂。

“创新是在企业在发展浪潮中站稳脚跟的核心竞争力。从创业之初，康华生物便坚持将创新作为研发导向，攻坚克难，不断加大研发投入，从研发全国首款到全球首款，推出了数个开创性创新产品。应该说，创新是生物医药企业的生命力，也是康华生物可持续发展的关键所在。”魏博士说。

康华生物实现可持续创新的源头，离不开人才和研发模式两大驱动因素。

从人才来看，康华生物研发团队近120人，硕博比达到40%以上，拥有丰富的生物制品行业经验及研发全链条开发能力。“我们秉持‘以德为本 德才兼备’的人才选用标准，聚集研发、质量、产业转化、注册、临床多领域的人才团队，兼备技术资深型和技术管理型人才，在经验丰富之外，更要求视野的广度，怀抱更多具有全局思维和全球视野的人才。”魏博士说。

从研发模式看，康华生物坚持以创新为研发导向，采取自主研发与联合研发相结合的研发模式，建立了高效的研发创新管理模式。依托于企业研发中心，康华生物先后获得四川省企业技术中心博士后创新实践基地、成都市院士创新工作站称号，成为四川大学、电子科技大学研究生实践基地，通过校企合作完成人才、创新闭环。目前，康华生物已建立多个高水平的疫苗技术平台，包括重组蛋白VLP平台、多糖蛋白结合疫苗平台、灭活疫苗平台、新兴佐剂平台等。

据刘博士介绍，康华生物在大力支持并强化自主研发能力的同时，以现有产品平台优势为基础，目前已立项人二倍体细胞固定化培养项目。在外部合作方面，康华生物已与香港大学、四川大学、电子科技大学等高校及药明生物等生物医药企业建立合作关系，寻求研发能力的进一步提高和突破，推动企业整体研发进展。

此外，为进一步提高研发及生产能力，康华生物于2018年与成都市温江区政府正式签约，建设占地108亩的温江医学研究中心，规划研发、质量、行政、动物实验中心。目前，首批建设的疫苗研发中心及动物实验中心已于2021年落成并投入使用。

站在20周年的关口上，面对下一个20年，康华生物研发负责人周永东这样展望：创新和差异化是康华生物的基因。随着第一个授权出海的管线出现，出海成为我们未来发展的重要方向。当然，除了人二倍体狂犬病疫苗外，我们另一个成熟产品ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗也已经在国外上市销售。因此，在国内“内卷”严重的当下，我们更需要作为中国生物制品的生力军，与生物医药行业一同向着打开海外市场而努力，共同推动中国生物制品再向前一步。

参考文献：

曹庆,黄桂花,闻书英,潘淮,章达明.2430例成大及维尔博狂犬疫苗临床安全性观察[J].热带医学杂志,2007(07):693-694.