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破局5年5%生存率,默沙东与国内药企共闯这一蓝海市场

姚敬 2024-05-02 08:00

药企怎么才能找到那些隐藏的蓝海市场?


一些癌种在一、二线治疗出现耐药性后,缺乏后续的治疗方案,这其中存在着大量的市场机会。即便是备受药企重视的肺癌领域,包括阿斯利康、默沙东、BMS、强生、君实以及百济神州等药企的竞争过去也多集中在非小细胞肺癌(NSCLC)领域,小细胞肺癌(SCLC)领域却鲜有问津。


尽管SCLC患者占比仅有15%,但其中2/3的患者确诊时已经处于无法治愈的广泛期,即便是发现较早的局限期患者,也有超过75%的患者会在根治性治疗后出现复发,5年生存率仅5%左右,是肺癌中最为棘手的亚型。


尽管SCLC对化疗呈现出较好的初始反应,但很快即产生复发或病情进展。耐药形成,尤其是多药耐药的产生是影响SCLC治疗的重要原因。目前,SCLC的二线及后线治疗选择极为有限,仅有少数药物获得批准。这意味着,若患者在一线治疗后疾病进一步发展,将面临缺乏有效后续治疗方案的困境。


另一方面,随着竞争的加剧,NSCLC新适应症开发的难度越来越大,一些药企开始将创新目标瞄向SCLC领域。特别是随着新兴靶点研究的突破,SCLC这一细分领域有望迎来大单品。


小细胞肺癌的ADC攻坚战


随着MNC的入局助推,ADC正成为SCLC领域的潜力新星。


去年底,默沙东和第一三共就3款处于临床开发阶段ADC管线达成了潜在总计220亿美元(45亿美元首付款+10亿美元研发里程碑+165亿美元商业里程碑)的全球开发和商业化协议。


相比起其余两款需要在一定时间后才分别支付潜在15亿美元的首付款,B7H3 ADC(DS7300)则是合同签订后立即支付全部15亿美元首付款的项目。


差不多相同的时间,GSK也通过17.1亿美元收购翰森制药B7H3 ADC93管线,入局SCLC赛道。翰森制药以1.85亿美元预付款+15.25亿美元里程碑+一定比例销售分成的方式将B7H3 ADC HS-20093大中华区外的全球权益授权给GSK。


默沙东和GSK之所以同时看上B7H3靶点,在于其积极的早期临床数据,不仅是小细胞肺癌的有力竞争者,甚至有希望破局肠癌、头颈癌、前列腺癌以及肺鳞癌等。


以默沙东看上的DS-7300为例,它是全球首款进入临床3期的靶向B7H3 ADC,全球预计入组1307例患者。截至2024年4月中旬,DS-7300共开展5项临床研究,其中二线小细胞肺癌临床3期研究计划于2024年3月开始;同时,默沙东/第一三共还计划将其联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗用于早期一线广泛期小细胞肺癌的1/2期临床。


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DS-7300部分临床结果,数据源自公开信息整理


DS-7300对多种实体瘤展现良好抗肿瘤活性。其中,SCLC亚组经确认的ORR达53%,中位起效时间为1.2个月,所有患者靶病灶均有不同程度缩小。第一三共在2023世界肺癌大会上报告了SCLC队列中位随访11.7个月的结果,DS-7300在后线小细胞肺癌人群中疗效显著,ORR为52.4%,mDoR为5.9个月,mPFS为5.6个月。


同时,DS-7300耐受性良好,不良事件可控,安全性特征与之前一致。此外,DS-7300在食管鳞癌、去势抵抗前列腺癌和NSCLC的研究中,也初显疗效。特别是在预后更差的NSCLC亚型肺鳞癌上,其早期临床也显示出积极结果,或许这也是默沙东看重的原因之一。


HS-20093是继HS-20089之后,GSK与翰森制药的再一次深度合作。据翰森制药在美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布的HS-20093临床数据显示,在用于50例受试者至少进行一次基线后的肿瘤评估,客观缓解率ORR和疾病控制率DCR分别为30%和86%,中位无进展生存期mPFS为5.4个月。


在SCLC受试者中,ORR和DCR分别为63.6%和81.8%,mPFS为4.7个月,3个月PFS率达72.7%。HS-20093在多种现有标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期实体瘤受试者中显示出优异的抗肿瘤疗效,特别是在小细胞肺癌中疗效更优。


为此,翰森制药布局了多项临床研究,针对SCLC、头颈部鳞癌、前列腺癌以及复发或难治性骨与软组织肉瘤,希望能快速推进占领市场。


在此之前,O药和K药这样的重磅药品都有意拓展SCLC适应症,可后续由于O药在CheckMate-331和CheckMate-451两项关键临床3期试验的接连失利以及K药临床3期KEYNOTE-604未达到OS终点,两家公司陆续撤销了SCLC适应症。因而在SCLC领域,可用药物还是只有寥寥数款。


即便SCLC仅占肺癌的15%,可由于基数巨大,背后仍然是一个非常庞大的患者群体。随着包括B7H3、DLL3等新兴靶点得到验证,患者尚未被满足的临床需要或将迎来曙光。


与巨头赛跑,国产ADC奋起直追


重磅BD交易的出现,意味着B7H3 ADC离商业化又近了一步,国内药企自然不甘落于人后。


信达生物2023年全年营收62.06亿元,其中产品收入为57.28亿元,同比增长38.4%。信达生物同时表示,2024年将继续推动多款ADC疗法临床研究。近期,信达旗下两款B7H3 ADC药物都取得了新的进展。


今年3月,信达B7H3 ADC药物IBI129在国内的临床试验申请获默示许可,适应症为晚期恶性实体瘤。同时,IBI129目前已在海外开启临床试验。据公开资料显示,该药物是信达生物计划在中国和澳大利亚同步开展临床1期多中心研究探索全球创新潜力的差异化分子之一。


到了4月,信达生物在ClinicalTrials官网登记了B7-H3/EGFR双抗ADC药物IBI3001,在多种实体瘤中开展的临床1/2期试验(NCT06349408),计划总入组人数为180例。


IBI3001是全球首款进入临床阶段的B7-H3/EGFR双抗ADC药物,该研究入选了2024美国癌症研究协会年会突破性研究。在2024 AACR上,信达生物宣布IBI3001具有多重增强机制,特别是在增强的EGFR信号阻断、EGFR与B7-H3辅助有效载荷内化和细胞毒性和ADC旁观者效应方面。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都显示出强效的肿瘤杀伤效果,且具有优异的药代动力学和安全性。


信达生物善于根据全球药物开发的最新风向快速调整自身战略,之前的生物类似药、PD-1或是GLP-1等都是如此。在ADC领域信达也大有后来居上的态势,不管是CLND18.2 ADC率先开启临床3期,还是B7H3 ADC的快速跟进,以及B7-H3/EGFR双抗双抗ADC的开发,信达开始凭借差异化创新参与行业竞争。


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部分进度较快的B7H3药物,数据根据公开信息整理


2024年2月,迈威生物发布公告,宣布其基于新型抗体偶联技术平台IDDC开发的靶向B7-H3 ADC药物7MW3711的临床试验申请获得FDA的批准,可针对晚期恶性实体瘤患者开展临床试验。


早在去年7月,7MW3711就获NMPA批准针对晚期恶性实体瘤患者开展临床试验。7MW3711是迈威生物开发的具有完全知识产权的新一代抗体偶联药物分子。其注射人体后,可与肿瘤细胞表面的抗原结合进入肿瘤细胞,通过特定酶解作用,定向释放小分子,从而实现对肿瘤的精准杀伤。


事实上,迈威生物在近两年有多款ADC药物进入临床阶段,得益于其自主开发的IDDC技术平台,迈威生物开发的新一代ADC药物具有更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性。


除翰森、信达、迈威外,英诺湖也在3月份宣布旗下B7H3 ADC药物ILB-3101用于晚期实体瘤患者的临床申请在近期获得NMPA正式受理。宜联生物依托自主创新的TMALIN技术平台所开发的靶向B7H3 ADC药物YL-201也已处于临床2期阶段。


以目前B7H3 ADC竞争格局来看,国内药企在该热门靶点上投入了大量的精力,并且部分管线已经取得了不错的临床数据,展现出了较强的竞争力,只是尚需加快步伐,以便能赶上第一波商业化红利。


黄雀在后,TCE双抗崭露头角


ADC之外,TCE双抗也在SCLC领域显示出强劲的竞争力。


近年来获批的TCE双抗适应症以血液肿瘤为主,但同时也在实体瘤中展现出不凡的潜力。虽然实体瘤的肿瘤微环境浸润难度较大,因此CAR-T攻克实体瘤一直是待解决的难题,但TCE双抗可以通过结合肿瘤组织内T细胞的形式完成T细胞活化,进而实现实体瘤的治疗。


2023年底,安进宣布FDA已接受其DLL3 TCE双抗新药Tarlatamab(AMG757)的BLA申请并授予优先审查权,用于治疗铂类化疗后疾病进展的晚期小细胞肺癌成年患者。百济神州拥有该药物在中国的商业化权益。


从AMG757的关键临床DeLLphi-301数据来看,每两周静脉注射一次,随访10个月以上,10mg和100mg组的ORR分别达到40%和32%,mDOR至少为6个月。两组的mPFS分别为4.9个月和3.9个月。与默沙东买下的DS-7300相比(非头对头),有效性相当,安全性上无间质性肺炎的问题。


DLL-3和B7H3这两个进度较快的新药属于不同作用机制和药物形式,因此在安全性允许的前提下存在联用的可能性。


SCLC对化疗非常敏感,可它又是一种容易发生转移、耐药的癌种。因此本质上是化疗的ADC药物尽管ORR值很高,但从B7H3 ADC和DLL-3 ADC在SCLC领域早期临床数据来看,mDOR和mPFS等生存数据未见明显优势,反而是属于免疫治疗的DLL-3 TCE展现出了更好的生存获益,对于晚期患者而言更具实际价值。


目前,替康类药物常用于SCLC二线治疗,而新一代ADC有效载荷也多为替康类,也就是说无论应用在一线还是二线,对于患者整体OS获益有限。除非SCLC化疗有所突破,否则ADC类药物局限性会一直存在。相较之下,TCE后线应用理论上可让患者更加获益。


考虑到DLL-3 TCE和B7H3 ADC已然得到验证,那么B7H3 TCE也极有可能获得突破,成为有前景的管线。目前全球布局B7H3 TCE管线的药企并不太多,海外企业以武田进度最快,目前处于临床2期,国内天演药业和广州爱思迈率先布局。


ADC以量取胜,免疫以质为先,两者互补,将是SCLC领域破局的潜力种子。


肺癌,永不停歇的竞争


作为一个超级大癌种,肺癌市场的竞争从未停歇。


4月底,各家药企陆续公布了Q1业绩。阿斯利康Q1营收126亿美元,同比增长19%;中国市场销售额17.48亿美元,同比增长13%;肿瘤领域一骑绝尘,销售额达51亿美元,同比增长26%。


截至2023年底,AZ产品能覆盖一半以上的肺癌患者,是全球肺癌治疗领域的领导者。作为目前仅有在免疫、靶向和ADC肺癌布局的企业,AZ旗下多款肺癌药物都获得较高的营收,其中Imjudo和Enhertu更是同比增长超70%。只是在SCLC领域中,近期热度较高的B7H3和DLL-3两个靶点上还没看到AZ有所动作,未来是否会出手,值得观察。


而肺癌市场的另一巨头默沙东,布局则更为广泛。


2024年Q1,默沙东营收158亿美元,同比增长9%。其中,K药销售额达69.47亿美元,同比增长24%。在基数不低的情况下,K药依然实现了高增速。K药能够持续增长,与其在非小细胞肺癌(NSCLC)领域的强势地位有关。


2023年,FDA批准了K药与含铂化疗联用作为手术前新辅助治疗,并在手术后单药作为辅助治疗用于治疗可切除NSCLC的患者。此外,默沙东还启动了KRAS G12C抑制剂MK-1084联合K药用于转移性NSCLC的临床3期试验。新疗法的获批进一步巩固了K药在肺癌领域的地位。


有了K药打底,默沙东开始全面布局肺癌,特别是对于SCLC领域的重视,布局了该领域两个重要的新晋靶点B7H3和DLL-3。包括准备启动MK-2400用于SCLC临床3期研究,收购Harpoon获得用于SCLC和神经内分泌瘤的核心DLL-3 TCE管线。默沙东还特别重视肺癌适应症的拓展,包括与第一三共合作开发ADC,和科伦博泰合作的SKB-264等。


不只是阿斯利康和默沙东,包括罗氏、辉瑞、诺华以及强生,都通过布局不同的驱动基因突变来争夺肺癌治疗市场。而在SCLC领域,进展则稍显缓慢。过去仅有阿斯利康、罗氏、恒瑞和复宏汉霖的PD-L1抑制剂可供使用,并且整体获益有限,ORR和mPFS与化疗相当,仅mOS高出化疗2~3个月。


据世界卫生组织数据,2022年中国新发肺癌患者总人数约81.5万,按小细胞肺癌15%的比例计算,国内当年新发患者超12万。因此,目前SCLC是患者多而药物少的蓝海领域,新晋靶点DLL-3和B7H3凭借积极的临床数据,有望开启小细胞肺癌的大蓝海市场。


精准治疗的发展方向不会变,挖掘细分领域隐藏的蓝海市场才是未来竞争的关键。


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注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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