全球首家共价生物药平台公司，两届诺奖得主为何向它学习

一位81岁的老人保持高度专注，并在大会上积极提问、认真记录，令人印象深刻。这种对化学的专注源于他的童年时代：身为外科医生的父亲，去书店买医学书时，夏普利斯会跟着去，挑些化学或海运学方面的书。那时候他最爱的书是关于类固醇的生物合成，当看到羊毛甾醇的三个甲基居然消失转化成为二氧化碳时，他觉得“太神奇了”。

据老人介绍，青年时期，他进入美国达特茅斯学院修读大学课程。医学预科主修化学或生物学，他更倾向于化学。大一在滑雪中摔断了腿，于是整个冬季学期，他都拄着拐杖去图书馆学习有机化学。而他参加的会议，则是2023年10月中旬由世界顶尖科学家协会（WLA，中文简称“顶科协”）上海中心发起并主办、世界顶尖科学家国际联合实验室（WLA Labs，中文简称“顶科实验室”）承办的WRC2023生物正交与点击化学学术会议。

老人名叫卡尔·巴里·夏普利斯（K.Barry Sharpless），是自1901年诺贝尔奖设立以来第五位两次获奖者，荣获2001年诺贝尔化学奖和2022年诺贝尔化学奖。夏普利斯发现了以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应，这成为了现代有机合成中最重要的反应之一，他由此被誉为不对称催化和点击化学领域的奠基人，1984年当选美国艺术与科学学院院士，1985年当选美国国家科学院院士。

身为两届诺奖的夏普利斯得主专注认真，没有停下记笔记的手，可谓是对WRC会议的最高褒奖。

其中一位华裔演讲嘉宾引起了他的注意：美国加州大学旧金山分校药物化学系、心血管研究所、海伦-迪勒家庭综合癌症中心教授王磊，介绍了其和团队持续开展的引人入胜的研究工作。这一研究的突破性之处在于它不仅为蛋白质工程、生物研究和治疗应用提供了新的途径，还为听众展示了如何通过基因编码的方法，引入具有特殊反应性的非天然氨基酸，从而改变生物分子的相互作用方式。

鲜有人提及，此时的王磊还是一家名为Enlaza Therapeutics的公司的唯一的科学顾问，而Enlaza已以“第一家共价生物药平台公司”的名义，在一级市场高调亮相。

共价药物顾名思义，能与其靶蛋白形成共价键，并对这些靶蛋白进行不可逆的修饰，是一类唯一药物抑制剂不同，共价药物能与其靶点建立持久的连接，从而大大增强药效，并延长了药效持续的时间，远甚于常规药物。

共价药物的结构通常由两部分组成：反应活性基团或“弹头”（warhead），其与靶蛋白形成共价键；以及“引导系统”，其决定抑制剂对靶点的选择性 。 可以将它比作热追踪导弹：制导系统定位目标，而弹头“撞击”形成共价键。

共价药物并非新概念，其用于治疗疾病已有一个多世纪的历史，其中最著名的当属青霉素和阿司匹林。有趣的是，这些药物是在其广泛使用之后，才被发现是通过共价机制发挥的。事实上，许多主要的共价抑制剂药物都是被偶然发现而非通过合理的药物设计发现的。

共价药物还能表现出显著的选择性，精准作用于其目标靶点。这一特性使它们能够靶向通过非共价抑制剂难以靶向的、具有挑战性的蛋白，推动以往“不可成药”的靶点成功靶向。首款 KRAS抑制剂索托拉西布获批就是治疗难治性癌症的一大重要里程碑。

但共价药物的特性是一把双刃剑——导致共价药颇具前景的多个特性也给这类药物的研发带来了挑战。由于结合不可逆，便要求任何结合或修饰都需要具有选择性，否则就会形成脱靶效应，由此导致长期危害。此外，一些靶蛋白可能会突变或发生结构变化，从而阻止共价药与其有效结合并对其产生抑制，会导致抗药性产生，降低药物长期疗效。

鉴于这些挑战，在设计共价抑制剂时，需要仔细考虑各种因素，包括弹头的反应性、结合位点的特异性以及形成的共价键的稳定性。反应基团必须遵循“金发姑娘原则（Goldilocks principle）”——它们必须具有足够的反应性，以便在生成复合物的过程中与靶点形成键。在这些因素之间达到适当的平衡可能既复杂又耗时。

这或许解释了为什么，促进共价药物合理设计的平台近几年才出现。

就在2018年，王磊教授通过扩展遗传密码技术将无毒性的非天然氨基酸氟-硫-L-络氨酸（fluorosulfate-L-tyrosine，FSY）插入到模式蛋白质中，经FSY修饰后的蛋白质与其蛋白配体结合后可以与蛋白配体上相应位点的赖氨酸（lysine），组氨酸（histidine）和络氨酸（tyrosine）残基发生点击化学反应-硫氟交换反应而发生共键交联。

随后到来的2020年对共价药物领域意义非凡。市场方面，投资正在得到回报，畅销共价药物伊布替尼和奥希替尼在全年创造了共计43.3亿美元的销售额。研发方面，2020年6月23日，南方医科大学、中山大学附属第八医院的徐洋教授、付雪梅教授团队、加州大学旧金山分校王磊教授团队、中国科学院理化技术研究所杭州研究院的王谦研究员合作在Cell杂志上发表题为Developing Covalent Protein Drugs via Proximity-Enabled Reactive Therapeutics的研究论文。

这篇论文的研究成果奠定了共价蛋白质药物研发的基础，并显示了共价蛋白质药物在肿瘤免疫治疗领域的巨大应用前景。此外，除了开发治疗性的蛋白药物，共价蛋白质技术将会成为疾病诊断，单细胞分析，新型抗体研发等领域中广泛应用的合成生物学平台。

也正是在2020年，约半年后的年底，基于王磊教授的研究，一群生物技术领域经验丰富的高管团队共同建立初创企业Enlaza，目标是成为共价生物制剂领域的先锋企业。“Enlaza” 源自西班牙语单词 enlazar ，意为“连接（link）”。领域内有一些公司正在推进共价小分子药物研发，与之不同，Enlaza Therapeutics 选择了另一条路，该公司是目前少数开发共价蛋白药物的公司。

联合创始人Sergio Duron同时担任Enlaza首席执行官，他在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校获得了有机化学博士学位。其在风险投资支持的生物技术领域拥有超过 18 年的研发和管理经验，还担任Avalon BioVentures的管理合伙人以及Nerio Therapeutics的首席战略官。联合创始人Sanford Madigan在公司担任总裁兼首席商务官，他拥有深厚的科学背景，且在企业融资、运营、业务开发和并购方面有超过25年的从业经验，也是与孟山都公司合作成立Strategic Enzyme Applications的创始人兼首席执行官。

图片源自Enlaza官网

王磊教授担任Enlaza的唯一科学顾问。他本科毕业于北京大学，博士期间在Peter G. Schultz 指导下首次实现了遗传密码的扩展，将非天然氨基酸插入基因片段中，并因此荣获《科学》杂志颁发的“青年科学家奖”；随后，师从诺贝尔化学奖获得者Roger Y. Tsien从事博士后研究，此前还在索尔克研究所组建团队。

图片源自Enlaza官网

成立之初的Enlaza便完成6100万美元种子融资，由Avalon Ventures领投，Lightspeed Venture Partners，Frazier Life Sciences和Samsara BioCapital跟投。2024年4月30日，Enlaza完成1亿美元A轮融资，本轮融资由摩根大通资产管理公司领投，安进、再生元的投资部门、以及Alexandria Venture Investments等跟投，现有股东Frazier Life Sciences、Avalon Ventures、Samsara BioCapital等持续押注。

Enlaza共价生物平台名为War-Lock™，基于王磊教授的研究进一步完善，其设计可以说牢牢抓住了共价药物研发的特点和痛点。一方面，共价药物结合的不可逆性对任何结合的精准选择要求较高，因此，弹头必须要有足够的选择性。此外，形成的共价键的稳定性也是共价药物合理设计的一大挑战。

针对以上痛点，War-Lock™的解法是，利用其先进的合成生物学科技，将带有扩张化学功能的非自然界氨基酸结合入蛋白药物当中，这种技术允许药物与目标之间形成共价键。未结合的药物在体内循环时处于潜伏和不活跃状态，只有在特定目标结合时才会激活，能进一步实现精准治疗。

Enlaza基于War-Lock™平台开发的管线是一类高度特异性的治疗弹头，可与靶点结合，设计治疗性药物，并以高保真度实现对靶组织的特异性递送。例如，通过对蛋白质疗法进行工程设计和修改，可装载多种有效载荷，从而创建可特定靶组织递送的抗体药物偶联物（ADC）或放射性配体疗法（RLT），不会导致长期暴露于全身。公司认为，这种新型的 War-Lock 能够克服当前生物药物的缺点：将药物疗效与脱靶效应分开，并有效降低了毒性。

不止如此，在精准针对痛点的基础上， War-Lock™平台还进一步探索共价药物平台的可能性。

王磊教授领导研发的技术可将具有扩展化学功能的非天然氨基酸掺入蛋白质药物中，从而使药物与其靶标之间形成共价键，其专有的氨基酸亚单位能在不影响药物对靶标的疗效专一性下，与几乎所有形式的蛋白质结合。

这一特点使其在肿瘤等多个治疗领域具有巨大潜力，且应用前景广泛。随着War-Lock™平台的进一步开发和临床应用，Enlaza可建立多样化的药物管线，涵盖肿瘤等多个治疗领域，并有望在治疗肿瘤等重大疾病方面取得突破性进展，推动核心项目进入临床阶段，向行业领先者迈进。

目前，Enlaza的研究仍处于早期阶段。在从隐匿模式中走出的一年半时间里，Enlaza 已经开始整合产品线，并开展一些临床前研究。Duron认为，这些研究已经展示了“共价蛋白药物的优势”，但需要指出的是，Enlaza距离能够明确证明药效的人体试验仍有几年的时间。

Enlaza现已拥有45名员工，在超1.6亿美元（超10亿人民币）资金的帮助下，至少可以再增加20名员工。此外，公司计划针对“经过验证的靶点”开发抗体药物偶联物，不过并未透露具体的ADC项目。Duron表示，预计在未来几年内将几个候选药物推进临床试验。

无论如何，在完成新一轮融资之后，Enlaza都无法再回归“低调生活”。值得一提的是，根据J.P.摩根和DealForma的数据和结论，Enlaza完成A轮融资的时机正值生物技术风险投资在长期低迷之后近期出现回升之际，生物技术风险投资从2023年第四季度的49亿美元飙升至2024年前三个月的65亿美元。随着资金逐渐充沛，Enlaza或许会加速推进临床，抢先为共价药物领域带来新的惊喜。