2024年6月4日,百时美施贵宝(下称BMS)表示目前已经暂停了核药RYZ101的3期试验的新患者招募,在与核药研发商RayzeBio发言人通过电子邮件证实后,表明暂停原因是RYZ101选择的核素——α粒子放射性同位素锕-225供应短缺。
图片源自Clinical Trials官网
核药研发偶尔会因供应限制而不得不暂缓进度,这已成为行业间的共识。只是,BMS身处核药这一看似永远没有寒冬的热门赛道,不得不以喊停3期临床试验为代价,亲身体验这一点。
毕竟,曾几何时,BMS以溢价约250%、总计41亿美元的大手笔收购核药新星RayzeBio。对于彼时肿瘤业务急需新鲜血液的BMS来说,此乃拓展业务板块的壮举,也是让业绩回升的豪赌。
核药超新星:成立3年,41亿美元卖身
2023年12月26日,BMS和RayzeBio公司宣布达成最终合并协议,根据该协议,BMS将以每股62.50美元的价格现金收购RayzeBio公司,总股本价值约41亿美元。据悉,该交易获得了BMS和RayzeBio公司董事会的一致批准。
RayzeBio管线,源自RayzeBio官网
核药超新星RayzeBio的故事一度被业内传颂:2020年成立,在管线中仅有三款产品的情况下,在三年内顺利完成4轮融资,融资总额达到4.18亿美金。也是在三年时间内,RayzeBio在资本预冷的2023年逆势上市,并且成功筹集了3.11亿美金,成为当年美股生物科技领域的第二大IPO典型案例。不仅如此,就在上市三个多月后,RayzeBio被BMS以41亿美金、溢价250%收购。
将RayzeBio称为“风口上的猪”似乎有失公允。
RayzeBio的新型专有肽RYZ801,靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3),用于基于锕的放射性疗法治疗肝细胞癌,目前正在进行IND研究。此外,针对CA9的管线目前也进入了IND。
RayzeBio的潜在BIC管线中,最受瞩目的便是RYZ101。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2(SSTR)的放射性核素偶联药物(RDC)。这款药物与目前大部分核药最大的区别在于其选择的核素。
核素即放射性同位素,指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,破坏细胞的染色体,使细胞停止生长,从而消灭增殖的癌细胞。目前在RDC领域使用的核素主要以β核素为主,例如诺华的明星核药Lutathera,选择的β核素放射性同位素。
而RYZ101则选择了α粒子放射性同位素锕-225作为核素。与β粒子相比,α粒子可以提供比β粒子高400倍的能量,导致更频繁的双链DNA断裂,从而杀灭肿瘤细胞。理论上,RYZ101在疗效上有望比选择β核素的核药更胜一筹。
RYZ101正迈向用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)的3期临床试验阶段,以及用于治疗小细胞肺癌和其它潜在肿瘤的早期开发阶段。不管是从研发进度还是治疗潜力来看,RYZ101都有可能成为GEP-NETs领域新疗法的潜力;一旦成功,或将为核药的研发开辟一条新道路。
BMS也正是看中了这一点。
值得一提的是,除了RayzeBio的临床前景之外,BMS对RayzeBio即将在印第安纳波利斯建成约6000万平方米的工厂也表示出兴趣。此前,RayzeBio就在官网上表示,正在逐步建设该工厂生产锕-225的能力。
可以说,BMS在收购之初,就将核药供应链的完善纳入了今后业务规划的考量中,但仍然难逃同位素短缺的怪圈。
锕-225供应:关键一步慢半拍,加速投产来不及
在提及创新药研发的多种不易时,核药的研发难度又因其特性而被单独列出。供应链、合适的同位素的选择、药物疗效和运输中的物流环节等,对于一家Biotech尤其是初创Biotech来说,都是需要攻克的难点。其中,供应链更是影响核药销售的关键因素之一。与可以长时间保存的普通药物不同,核药中核素半衰期非常短,导致核药保质期可能只有几天。这就要求药企不但要有生产能力,还要有配送能力。
以比BMS更早斥巨资引进核药管线的诺华,也比BMS更早面临相同的问题。
2022年3月,诺华的Pluvicto获得FDA批准,用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗,成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。2023年一季度,在供应极度紧张的情况下,Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元,同比增长18%,超出华尔街11%的预期。同年二季度,Pluvicto继续放量,销售额为2.4亿美元。这也使得,上半年Pluvicto销售总额达到4.5亿美元。业界认为,不出意外,Pluvicto在2023年的销售额将轻松超过10亿美金,由此跻身重磅炸弹行列。
而Pluvicto在2023年的实际销售额为9.8亿美元。尽管亮眼,却没有释放出全部潜能。原因正是出在供应上。
由于需求量巨大,Pluvicto因同位素供应短缺导致产能不足,从而造成巨大的临床需求缺口;另外,该种药物保质期只有几天,无法提前储备,限制了Pluvicto的广泛应用。迫使诺华暂停患者的招募工作。在所有化疗均没有意义的情况下,本应迎来活命希望的患者只能等待数月,听凭运气。
而BMS的看中的RYZ101,其选择的核素锕-225半衰期为10天,在自然界中极少,必须人工合成。而国际上,用于临床研究或药物合成用的锕-225同位素主要利用钍-229衰变产生,每年产量不足2.5居里,曾创下100万美金/mCi(毫居里)的价格极值,被称为“地球上最稀有的药物”。
尽管多国加入锕-225量产竞争,但由于BMS前期对锕-225的生产进度把控不足,RayzeBio2023年于印第安纳波利斯建造的量产锕-225核素以及核药制剂的工厂到现在还未完全投入使用。慢了“关键一步”的后果,就是RYZ101的3期临床暂停,被迫上演与竞对诺华别无二致的一幕。
诺华的警钟没有震醒竞对BMS,但却给阿斯利康带来解法。
2024年3月,阿斯利康宣布收购核药公司Fusion Pharmaceuticals(下称Fusion),交易对价为24亿美元。
Fusion恰巧也正在进行锕系元素治疗前列腺癌的2期研究。Fusion公司目前最领先的研发项目是前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向的放射性疗法——FPI-2265,该疗法作为转移性去势抵抗的前列腺癌(mCRPC)的治疗方法,正在进行2期临床试验。FPI-2265递送放射性同位素正是锕-225。
尽管光芒比不上超新星RayzeBio,但Fusion的锕-225生产设施已于2024年1月全面投入运营。这意味着阿斯利康在收购Fusion时,起码不会有2期临床被迫喊停的后顾之忧,也有助于让后续的商业化之路更加通达。
全球同位素量产加速
锕-225量产道路险且长,多国纷纷加入产能竞争。
2021年,加拿大核实验室(CNL)和德国ITM同位素技术慕尼黑公司(ITM Isotope Technologies Munich SE)签署的合作备忘录,合作推进锕-225生产技术的研发和工业化应用。加拿大核实验室还在2023年与萨斯喀彻温大学核创新中心达成协议,进一步助推锕-225的产量提升30倍以上。
2022年,俄罗斯原子能医疗保健公司(Rusatom Healthcare)副总经理科贝索娃表示,俄罗斯国家原子能集团公司(Rosatom)已准备在奥布宁斯克开始建设欧洲最大的放射性药物生产厂,计划最快于2025年商运,建设费用约为90亿卢布,产能为8.9万居里/年。它将生产最常用的放射性药物(如碘-131、钐-153和钼-99),以及某些有前景的放射性药物(如镥-177、锕-225和镭-223)。
国内方面,2024年初,中国科学院近代物理研究所核化学室研究员秦芝团队,利用兰州重离子加速器研究装置(HIRFL)提供的束流轰击金属钍靶,采用自主研制自动化分离设备,制备出医用同位素锕-225。相关成果申请授权了一项发明专利《一种分离锕-225的自动化处理装置及其操作方法》。
据悉,秦芝团队利用HIRFL提供的束流轰击金属钍靶,打通了医用同位素锕-225的化学分离纯化流程,并采用自主设计加工的自动化分离系统,实现了医用同位素锕-225的高效、可重复的批量化分离纯化,避免了繁琐的手动操作和高剂量放射性对操作人员带来的潜在风险。此项突破有望改变国内锕-225全部依赖进口的局面。
企业也加入锕-225商业生产市场。
医疗放射性同位素公NorthStar与2023年在美国实现治疗用放射性同位素锕-225的商业生产。一台定制的IBA Rhodotron TT 300-HE电子束加速器已经交付给NorthStar在威斯康星州Beloit的Ac-225新生产基地。这一设施将专门用于生产无载体添加的锕-225。
成立于2023年,坐落于广东省,由英国双院士领衔,合作清华核研院的磐美迪控股(深圳)有限公司聚焦“地球最稀有的药物”Ac-225的研发、生产、销售,致力于突破与解决我国长期依赖进口的技术和产能双瓶颈。
回到BMS,这家跨国巨头的补救措施无法改变RYZ101 在3期试验暂停患者招募的事实,不过其已有的举措或许会让RYZ101在后续的商业化道路上少一些阻碍。2024年3月,BMS支持的核药企业Ratio与CDMO PharmaLogic扩大制造协议,尽力确保商业GMP级供应链。
此外,RayzeBio的发言人也一再强调,目前所有参加ACTION-1 的患者都将继续接受治疗,并计划在第三季度恢复新患者招募。