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从肿瘤换道自免疾病后,这家初创公司融了4亿

宁晨 2024-06-30 08:00

2024年,4月10日,根据Vertex Pharmaceuticals(福泰制药,以下简称Vertex)发布公告,Vertex 和Alpine Immune Sciences(以下简称Alpine)已签署收购协议,将以约49亿美元(折合人民币354亿)收购生物技术公司Alpine,以获得后者治疗肾脏自身免疫性疾病的药物。这笔交易对Alpine的估值为每股65美元。

 

紧接着2024年5月22日,渤健(Biogen)与免疫疗法公司Human Immunology Biosciences(以下简称HI-Bio)宣布,两家公司已达成收购协议。根据协议条款,Biogen将向HI-Bio支付11.5亿美元预付款(约83亿人民币),以及6.5亿美元里程碑付款,潜在交易总价值高达18亿美元(约合130亿人民币)。预计该交易将于2024年第三季度完成。

 

不过一个多月时间内,2024年自免领域第一大和第二大收购案就已高度亮相,不禁令业内期待下半年自免市场的表现。

 

自身免疫疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应,从而引发自身组织损害所导致的疾病。全球自免疾病患病人群总数预计5亿以上,我国主要自免疾病患者近4000万人。根据对于常见的自免疾病的统计,全球自免疾病的患病率约5%—8%,是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据现有文献数据,特异性皮炎(约2%—5%)、银屑病(约2%—3%)、类风湿关节炎(约0.5%—1%)等疾病发病率较高。

 

根据沙利文数据预测,到2030年,全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元,2022~2030年复合年增长率为3.6%,其中中国市场规模2030年有望达到近250亿美元,较2020年实现十倍增长,是全球自免药物的重要增量来源。

 

这或许可以解释,一家专注于肿瘤的初创企业,毅然决然转换赛道,一脚踏进自免领域。


换帅换名换赛道,顺利融资4亿


2019年,一家名为AbGenomics Holding Inc.(下称AbGenomics)的企业正式正式宣布更名为AltruBio Inc.(下称AltruBio)。AbGenomics原为位于美国旧金山的肿瘤抗体药开发商,不仅聘请国际公认的生技业资深领导专家担任新董事会成员,也和前罗氏技术营运总裁杨育民董事长搭配。而此次改名为AltruBio后,2020年,企业邀请了曾担任拜耳制药全球生技总裁要职的副总裁Judy Chou(周慧泉,下称周博士)博士为AltruBio掌舵,担任总裁兼首席执行官,积极推动公司转型,可谓换名又换帅。

 

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Judy Chou

 

AltruBio前身AbGenomics已有的两种抗体靶向疗法正在针对六个疾病领域进行研发。其中,Neihulizumab是一种免疫检查点激动剂抗体,旨在通过靶向PSGL-1调节T细胞稳态,正在进行两项针对银屑病关节炎和溃疡性结肠炎的2期临床试验。该分子之前还获得FDA快速通道资格,用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情为由终止了一项溃疡性结肠炎试验,但在重启时正在进行一项急性移植物抗宿主病研究(公司网站显示将仍会进行UC的研究)。

 

换名换帅之后,AltruBio在周博士的带领下毅然决然进行重组,同时做了重大的决策变更,退出肿瘤学和优先考虑免疫学,包括终止靶向胃癌的ADC候选药物AbGn-107的开发。而周博士在谈到Neihulizumab时表示:“我们将肿瘤产品放在一边,以便能够100%专注于我们拥有的这一同类首创的新型分子。”

 

周博士曾是大型制药公司的MVP,曾在耶鲁大学获得博士学位,在德国马克斯普朗克研究所接受博士后培训,并曾担任哈佛大学医学院研究员,专注于细胞生物学和神经科学。

 

在正式进入市场后,周博士在药物开发和生物制造领域积累了20多年的经验。在加入 AltruBio之前,她曾领导拜耳的全球生物技术组织。在拜耳,她负责该公司价值超过30亿美元的产品组合的开发、制造和分销。她还管理着3000多名员工,并领导生物制剂管线的开发和上市活动。此外,她还担任拜耳位于加利福尼亚州伯克利的工厂的现场负责人,据悉,该工厂正是拜耳在美国最大的制造基地。

 

此外,周博士还曾在辉瑞、艾伯维、Medivation、基因泰克和惠氏生物制药公司担任领导职务。她曾多次获奖,并于2018年荣获《旧金山商业时报》颁发的“最具影响力的商界女性”奖项。她目前是加州大学伯克利分校工程学院的顾问,并通过她在硅谷女性工程协会的顾问委员会职位,致力于促进行业的多元化和包容性。

 

据悉,就在2020 年1月,周博士接任AltruBio首席执行官一职时,放弃了拜耳提供的条件,原因是她更看好新药Neihulizumab的数据,此外,她在那时就预计公司在战略层面将发生翻天覆地的变化,但随后新冠疫情来袭,变革不得不搁置。直到2021年来临。

 

在周博士的掌舵下,AltruBio全面“翻新”,开始由肿瘤方向转向聚焦自身免疫疾病领域。

 

这样的大胆决策为AltruBio带来了回报。2021年4月,AltruBio宣布完成6300万美元(约4亿人民币)A轮融资。该轮融资由aMoon牵头,包括BVF Partners L.P.(BVF),CAM Capital在内的新投资者以及其他新的和现有的投资者加入了该轮。周博士表示,A轮融资的资金将用于推出第二代皮下注射型Neihulizumab——即AbGn-168H,希望能够增加器官移植适应症。该公司还将在下一阶段重点研究慢性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)。

 

2024年5月21日,AltruBio宣布获得最高2.25亿美元的超额认购B轮融资。本轮融资由BVF Partners LP领投,新投资者包括RA Capital Management、Cormorant Asset Management和Soleus Capital,现有投资者aMoon Fund和Blackstone Multi-Asset Investing也参与了本轮融资。融资资金将用于推进公司首创的新型免疫检查点增强剂ALTB-268在溃疡性结肠炎(UC)中的二期临床试验。

 

让AltruBio吸金的关键,除了从肿瘤到自免赛道的大胆转向外,也和AltruBio继承的主要管线Neihulizumab,也就是AbGn-168H有关。


自免新星PSGL-1


在AltruBio刚完成A轮融资时,其专注的抗体靶向疗法为靶向PSGL-1(P-Selectin Glycoprotein Ligand 1,中文全称为P-选择素糖蛋白配体1)/CD162的免疫检查点激动剂抗体Neihulizumab(AbGn-168H现为ALTB-168),也是优先考虑的候选免疫药物。

 

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AltruBio管线,图片来自AltruBio官网

 

Neihulizumab是一种免疫检查点激动剂抗体,旨在通过靶向PSGL-1调节T细胞稳态,目前正在进行两项针对银屑病关节炎和溃疡性结肠炎的2期临床试验。2024年3月,该分子还获得FDA快速通道资格,用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情为由终止了一项溃疡性结肠炎试验,但在重启时正在进行一项急性移植物抗宿主病研究(根据AltruBio官网,其表示将仍会进行UC的研究)。

 

而今,AltruBio的重心稍有转移,重点管线从Neihulizumab转向 ALTB-268,这是因为后者在临床中显示出更为优越的疗效。

 

ALTB-268是在继承ALTB-168独特的作用机制下研发的一种四价PSGL-1激动性抗体,也是第二代产品。前文提到,PSGL-1是一种免疫检查点蛋白,它的激活会下调T细胞的活性。而ALTB-268是一款能够优先下调长期激活T细胞的ICE,通过抑制T细胞效应功能,恢复免疫系统的稳态,从而从源头上治疗免疫疾病。此外,它不会下调初始T细胞和急性激活T细胞的活性,因此不会导致全身性的免疫抑制,1期临床研究已证明其在健康志愿者中的安全性和耐受性,所有队列中均未出现严重不良事件。

 

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图片源自AltruBio官网

 

目前,ALTB-268针对难治性UC患者的2a期探索性生物标志物研究正在招募患者, AltruBio预计将在2025年上半年报告主要临床缓解终点数据,并计划在2026年下半年进行2b阶段试验。而与此同时,ALTB-268还在进行银屑病关节炎适应症的临床试验,并已经获得了有希望的2a期结果。

 

从Neihulizumab转向 ALTB-268,这种结构性的调整反映了AltruBio从肿瘤学转向专注于免疫学的策略性重新定位,以便充分利用其在PSGL-1途径上调节免疫反应的专业知识。

 

根据自免性疾病特点,正常情况下,免疫系统仅对外来或者危险的物质有反应,而不会对自身组织的抗原出现反应。然而,有时候会出现免疫功能异常,把自身的组织当作外来的,而产生抗体(被称为自身抗体)或免疫细胞攻击自身的细胞或组织。这种反应被称为自身免疫反应,能各种导致炎症和组织损伤。

 

而自免性疾病领域的药物开发思路即:抑制机体内的免疫反应和免疫细胞活性。

 

一般情况下,抗原呈递细胞(APC)可利用MHC-II分子向T细胞展示捕获到的抗原(包括外源性/内源性抗原),且同时表达B7分子,利用B7分子与T细胞的CD28相互作用提供必要的共刺激信号。在这些因素共同作用下,T细胞被激活。随后,进入激活状态T细胞,将伴随产生细胞因子及受体。研究人员发现,在被激活的T细胞表面,PSGL-1表达显著增强。

 

而PSGL-1是一种位于细胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白,几乎能在机体内的所有白细胞(包括T细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)上表达。既往研究发现,PSGL-1参与白细胞与血管内皮细胞之间的相互作用,促进白细胞向炎症部位的迁移。


一代药王谢幕,自免赛道的全新逐鹿


AltruBio飞速发展的几年,恰逢自免疾病药物乃至全球创新药市场震荡的时段。对于自免疾病领域,随着关键市场的专利到期,修美乐(阿达木单抗)将正式交出蝉联了11年的全球销冠头衔,一代“药王”正式谢幕。

 

修美乐是艾伯维公司研发的抗TNF-α全人源单克隆抗体药物,于2002年获FDA批准上市,用于治疗类风湿性关节炎。由于在自免疾病治疗方面展现出非凡的疗效和安全性,修美乐上市后适应症不断扩张,逐渐成为销量最高的自免药物,并于2012年登上全球药物销售额榜首。此后,为了尽可能延长修美乐的生命周期,艾伯维通过一系列市场和专利策略,推动该药物连续十年成为全球“药王”,上市以来累计销售额超过2000亿美元。

 

根据《自然评论药物发现》发布的2023年全球创新药销量情况预测,继修美乐之后,分别以IL-4/IL-13和IL-12/IL-23为靶点的自免生物制剂Dupixent和Stelara销售额增长迅猛,预计将以超过106亿美元的销售额跻身Top10。

 

由于业内已有“巨噬细胞重编程或将是免疫治疗耐药的解法”的观点,作为其代表性的新星靶点PSGL-1自然被寄予厚望。

 

不过,PSGL-1能否在药王谢幕后“百家争鸣”的自免市场中争得一席之地,还需等待临床进一步有说服力的结果。当前AltruBio已走到临床2期,而另一家国内企业三生制药的国内首款PSGL-1靶向拮抗型抗体VTX-0811(SSGJ-617)也进展到临床1期。此前三生制药与Verseau达成授权协议,合作助推VTX-0811获得美国FDA批准开展临床试验,用于治疗实体瘤。

宁晨

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