时隔近20年，全球慢阻肺潜在重磅新药获批了！

近期，纳斯达克上市企业Verona Pharma宣布，其开发的Ohtuvayre（恩塞芬汀）获得FDA批准上市，用于维持性治疗慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）成人患者。此前，海外行业媒体Evaluate曾将恩塞芬汀列为2024年有望获批的10款重磅疗法之一。

近年来，全球呼吸道药物市场热度逐渐提升。其中，根据市场调研机构Precedence Research公司发布的报告，2022年全球慢阻肺药物销售额达到181亿美元。预计2023~2032年，这个市场将以复合年增长率（CAGR）5.14%的速度增长，销售额将达到约298.8亿美元。而在恩塞芬汀获批上市前，全球慢阻肺治疗领域还鲜有重磅创新作用机制的药物出现。

在全球，慢性呼吸系统疾病，即慢阻肺、哮喘、特发性肺纤维化、间质性肺疾病等，与高血压、糖尿病、肿瘤一起，被称为四大慢性病。据不完全统计，仅慢阻肺这一疾病，全球患者数量就高达6亿人，已经成为人类的第三大死因，全球每分钟约有2.5人死于慢阻肺。此外，中国作为全球慢阻肺患者人数最多的国家之一，据估计约有1亿慢阻肺病患者。

慢阻肺，是一种持续性气流受限的慢性气道疾病，主要影响人体的气道和肺泡。通常，慢阻肺会造成慢性咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难等症状，降低了患者的生活质量。临床上，慢阻肺的治疗颇为棘手。

一方面，慢阻肺尚没有特效药可用。现阶段，慢阻肺的疾病进程不可逆转且无法被治愈，主流治疗方案以传统多联用药为基础，包括使用支气管舒张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物等）和抗炎药（吸入糖皮质激素）等。对于大多数患者，这类方案可以在一定程度上控制症状，却很难减缓疾病进展和肺功能下降的趋势。而即便得到良好控制，由于慢阻肺具有反复发作的特点，患者也需要长期持续用药。此外，慢阻肺的传统多联疗法涉及多重药物的搭配使用，相对繁琐，患者长期用药的依从性往往并不理想。在用药期间，患者一旦接触刺激性气体、感冒或感染细菌、病毒等，可能造成慢阻肺的急性加重。

另一方面，慢阻肺新药研发的节奏相对较慢。一直以来，由于复杂的发病机制至今仍未被完全阐明，慢阻肺新药研发之路频频受阻。数十年间，只有少数采用新作用机理的药物获批准用于治疗慢阻肺。其中，口服PDE4抑制剂的获批，让慢阻肺的抗炎治疗有更多的选择。PDE4抑制剂的作用机理，是抑制环磷酸腺苷(cAMP)的水解，抑制炎性信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放，从而减少气道炎症。不过，口服PDE4抑制剂后，患者可能出现恶心、呕吐、腹泻、头痛、体重减轻等症状。

作为全球首个新型吸入用磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）双重抑制剂，恩塞芬汀在PDE4抑制剂的基础上，叠加了PDE3靶点的作用。PDE3水解环磷腺苷（cAMP），也能够水解环磷鸟苷（cGMP），而PDE4仅水解cAMP。抑制PDE3和PDE4会导致细胞内cAMP和/或cGMP的蓄积，进而产生各种下游信号效应。cAMP在细胞水平参与气道和血管组织中的多种效应，PDE3抑制效应包括松弛支气管平滑肌，进而扩张支气管、松弛血管平滑肌、产生正性肌力作用和减少血小板聚集，对PDE4抑制可产生抗炎作用（Torphy TJ, 1998; Schmidt DT, 2000），以及可以在一定程度上，通过活化上皮细胞中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR），刺激粘膜纤毛清除的潜力。

在美国，恩塞芬汀的获批上市是基于Verona Pharma开展的ENHANCE-1和ENHANCE-2两项关键III期临床研究的数据。在ENHANCE-1和ENHANCE-2 临床研究中，试验组患者用药24周后，发生中度或重度急性加重的年化发生率降低 36%和43%，慢阻肺急性加重发生风险降低 38%和 42%。同时，根据 ENHANCE-1数据，试验组患者持续用药48 周后，发生中度或重度急性加重的发生风险降低 52%。

安全性方面，吸入制剂恩塞芬汀与口服制剂同类产品相比，可能具有更好的疗效及耐受性。根据ENHANCE-1和ENHANCE-2研究中持续观察患者24周的数据及ENHANCE-1扩展研究中持续观察患者至48周的数据，与安慰剂组相比，恩塞芬汀不良反应方面未见显著差异。

研究表明，恩塞芬汀还可以用于一些已经采用了传统药物的患者。比如部分患者经过吸入糖皮质激素、抗胆碱能药物、β2受体激动剂等治疗后，病情仍没有缓解，也可考虑使用恩塞芬汀。此外，据Verona Pharma官网介绍，恩塞芬汀用于治疗囊性纤维化、哮喘等适应症的临床试验，也已经推进到II期阶段。未来，恩塞芬汀可能被用于更广泛的呼吸系统疾病患者。

在国内，慢阻肺同样造成了极重的疾病负担。据统计，截至2022年，慢阻肺已经成为国内最常见的慢性呼吸系统疾病之一，存量患者1亿人。

2021年，国内创新药企优锐医药从Verona Pharma授权引进恩塞芬汀针对慢阻肺及其他潜在适应症在大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发及商业化权益。成立于2014年的优锐医药，专注于呼吸系统和重症护理领域药物的引进、开发，已经构建起包含多款商业化阶段药物和临床后期在研管线的产品体系，积累下丰富的临床资源。取得恩塞芬汀的三期临床批件以后，优锐医药迅速启动其在国内的研究开发进程。2023年4月，恩塞芬汀 ENHANCE – China III期临床试验宣布完成首例患者给药。

据优锐医药创始人兼首席执行官Mark Lotter先生介绍，恩塞芬汀在国内的III期临床研究由钟南山院士领衔，进展顺利。伴随恩塞芬汀的全球研发推进，优锐医药将尝试挖掘这款药物更多的临床价值潜力。

此外，Mark指出，受益于国内部分医疗特区的先行先试政策，部分国内患者有望提前用上恩塞芬汀。近年来，针对一些海外已经获批的临床急需创新药物、医疗器械，国内监管端出台了一系列鼓励先行先试、加快境内上市节奏的文件。在创新政策的鼓励之下，恩塞芬汀的境内上市节奏，有望进一步加快。

恩塞芬汀作为优锐呼吸管线的商业化首发产品，同时开启了公司致力于成为未来中国呼吸系统疾病治疗领域领军企业的战略布局。公司目前正在注册和开发另外两个呼吸领域管线产品，涉及新生儿呼吸窘迫与过敏相关疾病。

值得注意的是，创立10年来，优锐医药采用商业化和临床开发双轮驱动的策略，成功推动了多款授权境外原研药在国内的快速商业化应用和渗透，已经建立起丰富的商业化资源和临床经验。其中，优锐医药从优时比收购的力蜚能多糖铁复合物胶囊，单品营收翻倍增长超5亿人民币，成为同类中的明星产品。目前，优锐医药的院内院外、线上线下销售网络已覆盖全国所有的关键省份城市。而这些，无疑为优锐医药高效推进恩塞芬汀与呼吸管线其他产品未来的商业化，提供了关键基础。

随着呼吸疾病潜在重磅药物恩塞芬汀的获批上市，背后的优锐医药也以其扎实的市场准入能力引发业内关注。过去10年间，优锐医药在其双轮驱动策略之下，聚焦于亟待解决的巨大未满足患者需求，在呼吸系统和重症护理垂直领域构建优势，以极高的效率把全球领先的临床治疗方案带给国内患者，打造了一种颇具临床价值的医药创新模式。我们也期待更多填补临床空白的药物，以更高效的方式进入患者的诊疗流程，为病人和医生提供急需的创新治疗选择。