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专攻高端复杂制剂研发壁垒,瑞泰来医药打造CRO+CDMO+MAH一站式服务平台

宁晨 2025-01-17 08:00

高端复杂制剂,顾名思义,相比普通制剂而言,是一类更为复杂、先进的载药体系,颇具“高、精、尖”的特点,主要包括脂质体、微球、微晶/纳米晶、胶束等,因技术壁垒和附加值都较高,成为国内外制剂开发的热点之一。

 

随着我国药品集采逐渐成为常态,医药行业发展也向高端升级、差异化突围的下半场进发。其中,创新药研发的投入与风险极高,且在当下,还面临部分靶点同质化竞争的现状。因此,高端复杂制剂成为企业差异化发展的高性价比方向,而相关产品创造的收入也不亚于新分子实体。

 

目前,欧美地区依然是高端复杂制剂产业中占比最大的地区,而随着慢性病发病率上升、人口老龄化加剧,亚洲市场将成为高端复杂制剂市场中增长最快的地区。国内方面,据CDE已受理的高端复杂制剂的临床与上市申报数据,可以发现2000年后高端复杂制剂的申报数量整体呈上升趋势,尤其是在2013年后数量增加明显,并在2020年与2021年创新高,反映了国内对高端复杂制剂的开发进入一个新的发展阶段。

 

福建瑞泰来医药科技有限公司(下称“瑞泰来医药”)正是在这一上升趋势中逐步发展至今。这家成立于2019年7月的企业聚焦高端复杂制剂研发,专注高仿、首仿及高端制剂领域的药品开发,并搭建包芯片、肠溶制剂、缓控释制剂、口溶膜等技术平台。


逐一攻克技术壁垒


自2016年起,中国开始有概念性地推进仿制药一致性评价,并于2017年逐步实施,相关指导原则和产品也陆续出台。2017年6月,中国加入ICH(国际人用药品注册技术协调会),标志着中国在药品监管领域迈出了重要一步。此外,国家医保谈判和集采政策自2017年起逐渐成形,推动了国内制药工业的转型。

 

在此期间,众多头部制药企业,纷纷采取仿创结合的模式,以仿制药为基础向创新转型。受国内外政策环境和市场需求的影响,复杂制剂和创新制剂的需求日益增强。

 

瑞泰来医药总经理葛志敏表示:“截至2019年,真正通过一致性评价并在集采中发挥作用的缓释制剂、控释制剂等高端复杂制剂仍屈指可数。”与此同时,全球范围内已上市大量复杂制剂,仍有更多领域待开发。基于此背景,瑞泰来医药成立,旨在研发差异化产品,以期在未来的市场竞争中占据一席之地,并为国内医药企业提供更有价值的产品。

 

2019年成立之初,瑞泰来医药就在改良新药领域探索,并选择聚焦包芯片领域,但同样面临技术门槛与挑战。

 

首先,中国复杂制剂的早期发展受限于人才和技术的匮乏。2015年之前,从事该领域研究的企业和人才相对较少,随着大量海归人才的回国,带来了新的理念和技术,人才问题才得到较大缓解。

 

此外,特殊制剂需要特殊设备,如控释片需要激光打孔设备。彼时,国产普通设备难以满足这些要求,高端设备主要依赖进口。以包芯片压片机为例,高速包芯片压片机,当时国内尚无企业能够生产,需依赖进口品牌,这种情况直到近几年才有缓和趋势。

 

而从技术壁垒的角度来看,高端复杂制剂的研发不仅依赖于先进的设备,还高度依赖于整体研发经验。瑞泰来医药也不例外,但其首个产品——氯吡格雷阿司匹林片,就展现了复杂制剂对企业综合实力的高要求。

 

这种制剂的特殊之处在于其双层结构,包括一个片芯和一个外壳,壳层是氯吡格雷层,片芯则是阿司匹林肠溶片。其生产过程极为复杂,需要先制作出片芯,再将其与外壳压合。这一过程对设备的要求极高,同时还需要确保在包芯片过程中不出现碎片、脱壳或中心度不合格等问题。此外,对从业人员的经验和技能要求也很高,因为需要精确控制产品的释放行为,如肠溶片需要在胃内保持稳定,到达肠道后才能释放。

 

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包芯片结构示意图


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包芯片样品(氯吡格雷阿司匹林片)

 

同时,片芯与片壳之间需加入隔离层,以防止两种化学物质发生化学反应。而且,为了保证产品的硬度和密度相近,还需要采用特殊的成像系统进行质量检查。这些复杂制剂在研制初期可能质量良好,但放置一段时间后可能才会发现质量问题,如杂质超标等,这就要求研发人员具备深厚的专业知识和丰富的经验,以便在出现问题时能够迅速调整处方和工艺。

 

不仅如此,高端复杂制剂对原材料和辅料的要求也非常高。许多国产原料和辅料,尤其是辅料,会直接影响制剂产品的性能。因此,瑞泰来医药在初期多使用进口原料和辅料。然而,进口原辅料存在货期问题,直接影响国内企业的研发和生产进度。近年来,虽然国内企业开始尝试使用国产原料和辅料,但由于质量差异,仍面临诸多挑战。

 

辅料的差异性直接导致产品的差异性。例如,在半固体制剂领域,如贴剂、膏剂、凝胶剂等,一些企业因为使用的原辅料与原研产品存在差异,导致产品被药品审评中心驳回。这要求仿制药在研发过程中不仅要达到Q1(原料药的物理化学性质)、Q2(制剂的处方工艺)与原研产品一致,还要确保Q3(杂质或质量标准)的一致。然而,对于复杂制剂来说,由于不知道原研产品使用的某个辅料的分子量、聚合度等具体指标,除非能拿到与原研一模一样的辅料,否则很难达到完全一致。

 

因此,在制剂研发过程中,瑞泰来医药通常会采用反向工程研究手段,通过购买原研成品并利用各种分析手段对其原辅料进行解析,从而获得原料的晶形、粒径以及辅料的状态等信息,并核算出大致的含量范围。


六大技术平台,瞄准临床未满足需求


瑞泰来医药已于2022年获得药品上市许可持有人证书,形成了CRO+CDMO+MAH一站式的服务平台;并以市场需求为导向,围绕心血管、精神神经、抗病毒等领域,搭建了包芯片、半固体、缓控释和口溶膜、难溶药物、无机药物六大技术平台。


图片4.png 瑞泰来医药技术平台及代表产品

 

除了包芯片技术作为复杂制剂的一个重要平台外,公司还拥有针对难溶药物的制剂平台,主要针对难溶药物的特性,通过特殊技术改变其溶解性。例如,在2023年,瑞泰来为福建广生堂药业助力开发了一款1.1类创新药,其中的利托那韦片就采用了热熔挤出技术。这种技术能将难溶性药物形成固体分散体,即无定形态,从而显著提高药物的溶解性。热熔挤出技术在近十年内被广泛应用于多种新化学制剂的上市,特别是肿瘤药物,因为随着分子结构的复杂化,其溶解性往往降低。若药物在水中无法溶解,则无法被吸收,因此提高溶解性至关重要。


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热熔挤出技术通过将有效成分和辅料在加热环境下变为熔融状态,再经过降温固化,使API(活性药物成分)与辅料完全混合,形成无定形态,从而改变药物的物理性质。这一技术不仅应用于创新药,还在仿制药的改良中发挥着重要作用。

 

口溶膜技术是解决难溶药物问题的另一种方案。口溶膜通过将有晶形的API与相应辅料混合,加热至溶解状态后再降温或去除溶剂,使药物和辅料成膜并均匀分散。然而,受国家药品审评政策影响,口溶膜市场的竞争日益激烈,只有少数产品能够获得批准。尽管如此,瑞泰来仍在精神类、老年病等领域储备了一些口溶膜产品。

 

在缓控释技术方面,瑞泰来基于包芯片和难溶药物技术平台,掌握了缓控释制剂的制备技术。公司研发的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,于2023年获得了临床批件,该产品已有一篇药品制剂发明专利授权。

 

另外,瑞泰来还关注半固体制剂领域,包括膏剂和贴剂。受集采政策影响,口服固体和注射剂市场的竞争日益激烈,而半固体制剂的市场机会相对较多。然而,该领域同样面临原辅料限制等挑战,真正有竞争力的产品数量有限。

 

在适应症布局策略上,瑞泰来医药在选择项目时,会从产品的临床优越性、市场容量以及技术壁垒这三点入手,并要求产品需满足其中的至少两点。从疾病发生概率来看,慢病(如高血糖、高血脂、高血压、高尿酸)领域虽然竞争激烈,但市场规模大,临床需求明确,且技术壁垒高的产品仍具有显著优势;精神类疾病市场同样被看好,尤其是考虑到精神类药物不断进入集采,显示了这一领域的巨大潜力。


除了慢病和精神类疾病,在抗感染、呼吸系统疾病等领域,特别是抗病毒和抗感染药物往往需要联合用药的现状。葛志敏解释道,联合用药可以提高治疗效果,而复杂制剂,如包芯片或复方制剂,能有效解决联合用药带来的患者依从性问题。例如,通过物理隔离避免药物间的化学反应,或将多种药物整合成单一制剂,减少患者服药次数,提升依从性。

 

葛志敏还分享了复杂制剂在提高患者依从性方面的具体应用案例,如针对高血压患者的脉冲式给药包芯片,能够根据人体生理周期在特定时间释放药物,有效控制血压波动。类似的设计也适用于精神类疾病,通过精准定时定量释放药物,优化患者情绪管理。

 

他强调,瑞泰来利用掌握的包芯片等技术,能够实现药物的精准给药,满足患者在不同时间段的治疗需求,这不仅提升了患者依从性,也最大化了药效。总体而言,“高端复杂制剂在仿制药领域的应用有限,但在改良方面却拥有无限的市场。”


进击中的高端复杂制剂


截至2024年,高端复杂制剂领域依然被视为少数高水平参与者的竞技场,相较于某些创新药赛道,如ADC等,其竞争可能尚未达到白热化阶段。尽管如此,从现有数据来看,涉足复杂制剂研发的企业数量正在迅速增长。

 

面对日益激烈的竞争环境,葛志敏认为,瑞泰来要实现差异化竞争,依然需要在设备、人才、经验以及原辅料选择等方面持续深耕。他强调,瑞泰来自成立以来,已经积累了大量的失败经验,这些经验对于其他企业来说同样具有参考价值。因为,在不同的生产环境和原辅料条件下,每个项目可能形成的工艺和标准都是不同的,每一家企业都需要重新摸索,并由此积累相关经验。


葛志敏强调:“医药行业在全球范围内,无论是在发达国家还是发展中国家,都是一个朝阳行业,而中国目前正处于从医药大国向医药强国转变的过程中。” 他以瑞泰来医药为例,进一步指出,企业要实现可持续发展,必须构建好自己的产品矩阵,这包括拥有好的、高毛利的明星产品,同时也要有能够带来稳定现金流的低毛利的现金牛产品。

 

具体实施上,瑞泰来医药采取两手策略:一手做轻资产运营,即持有药品生产许可证并自研产品,以持有人方式委托加工并申报;另一手则是增加现金流,与国内其他企业合作提供定制服务。在产品战略方面,瑞泰来医药每年都会研发新的高端复杂制剂;同时,也会研发一些疗效明确、制剂工艺简单但市场巨大的产品。

 

未来,瑞泰来医药还会继续根据临床优秀性、市场容量和技术壁垒等因素来选择研发深耕的方向。

宁晨

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