头对头！中国biotech又赢了

2025年3月9日，同源康医药-B（02410）发布重磅公告，宣布其自主研发的第三代EGFR抑制剂TY-9591（商品名：卡达沙®）对比奥希替尼（商品名：泰瑞沙®）作为一线治疗EGFR突变肺癌脑转移的关键II期临床试验根据研究者数据显示具有统计学显著意义和重大临床获益。主要研究终点颅内客观缓解率（iORR）达到预期目的，TY-9591对比奥希替尼显示出统计学显著意义和临床意义的明显改善，无论在全人群还是在不同亚组人群（包括基因分型、颅内病灶个数、ECOG评分等）中均具有明显统计学差异。

同源康医药根据试验结果列出了重点数据与结论。

首先，主要研究终点颅内客观缓解率达到预期，TY-9591对比奥希替尼显示出统计学显著意义和临床意义的明显改善。针对EGFR突变肺癌脑转移适应症，TY-9591是全球首个且唯一单药头对头奥希替尼在临床研究中显示出显著优于奥希替尼的药物。

此外，在EGFR突变（19号外显子缺失和21外显子L858R突变）肺癌脑转移病人中，根据iORR数据，TY-9591组均显著优于奥希替尼组。各个亚组（包括颅内病灶个数和ECOG评分等）疗效分析，TY-9591组均显示强阳性结果。

本试验共入组224例受试者，其中19号外显子缺失和21外显子L858R突变占比分别为53.1%和46.9%，与真实世界患者基因突变水平分布一致。而TY-9591组总体安全性良好，无新的需要关注的安全性信号。

本临床研究详细数据将于近期在国际或国内临床学术会议上公布。本公司计划于近期向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交NDA（New Drug Application）上市申请。

受此消息影响，同源康医药早盘一度涨超40%。

TY-9591是一种针对EGFR突变肺癌脑转移患者开发的新一代/第三代EGFR-TKI，是同源康医药自主研发的拥有完全知识产权的国家1类创新药，对EGFR突变肺癌脑转移患者具有显著疗效。TY-9591能够有效通过血脑屏障，并不可逆地结合EGFR突变体（包括19外显子缺失、21外显子L858R突变：19外显子缺失/T790M突变和L858R/T790M突变等），最终抑制癌细胞的增殖和转移，从而抑制下游信号级联反应（如Ras/Raf/MEK/ERK或PI3K/AKT通路），最终抑制癌细胞的增殖和转移。

自2019年10月IND获批以来，同源康医药已先后完成I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学的剂量递增和扩展研究、II期肺癌脑转移临床研究、与奥希替尼对比药代动力学以及食物影响等研究，TY-9591在非小细胞肺癌脑转移治疗上展现出了具有显著竞争性的优异临床疗效和良好的安全性。

I/II期临床研究共纳入127例患者，总体安全性良好。其中29例为可测量的EGFR突变肺癌脑转移患者，25例患者达到颅内PR（Partial Response）及4例患者达到颅内CR（Complete Response），颅内客观缓解率iORR为100%。根据令人鼓舞的I/II期临床数据，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准本公司开展TY-9591单药一线治疗EGFR突变肺癌脑转移关键II期临床。

值得一提的是，作为同源康医药核心管线TY-9591刚进入临床就剑指“肺癌药王”奥希替尼。

奥希替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物，为第三代EGFR-TKI，于2017年被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌，2018年被CFDA批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。

奥希替尼的研发于2009年开始，并于2012年取得目标化合物。该项目通过针对靶点的药物结构设计方法，旨在找到能选择性针对T790M突变阳性非小细胞癌的第三代EGFR抑制剂。

奥希替尼在第一阶段研究结果发表后于2014年4月被FDA指定加入突破治疗法案计划，并于2015年11月得到了FDA加速批准程序与优先审查。2016年2月EMA临时批准奥希替尼进入加速审批程序，使其成为程序成立以来第一个接受此程序的药物。

作为第三代EGFR-TKI的标杆，2023年奥希替尼全球销售额达57.99亿美元，中国市场份额占比83.1%，稳居“肺癌药王”宝座；且奥希替尼在2024H1的销售依旧强劲，全球销售额为32亿美元，排在所有抗肿瘤药物的第五位。

然而，即使是奥希替尼，也面临挑战。

EGFR基因突变在非小细胞肺癌的突变比例非常高，特别是EGFR基因的常见突变19del和L858R，这两个常见突变类型占到了EGFR突变90%，针对这两个常见突变有多种靶向药可以选用。包括第一代、第二代和第三代靶向药，第一代靶向药包括厄洛替尼、吉非替尼等，中位无进展生存期比较短，而且还容易引起皮疹和腹泻，第一代靶向药的耐药往往是因为EGFR基因的T790M突变。

奥希替尼正是针对这一突变而研发的。根据FLAURA的临床研究结果，目前奥希替尼已经逐渐成为一线治疗措施，中位无进展生存期也从之前的10个月左右延长到18.9个月。但是仍然有13%的患者因为不良反应而停止使用奥希替尼，最近的FLAURA2研究表明，单独使用奥希替尼导致L858R的肺癌患者中位无进展生存期仅为13.9个月，如果存在中枢神经系统转移则中位无进展生存期缩短至13.8个月，因此迫切需要开发新的靶向药来解决这一问题。

而TY-9591通过氘代对奥西替尼进行改良，以提高其安全性，以更大的给量，从而有可能提高疗效。改良可影响奥西替尼代谢的方式，可减少代谢物TY9591-D1（AZ5104）的形成。临床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）对EGFR但未发生突变的正常细胞具有更高的亲和力，因此是导致TY-9591和奥西替尼出现不良事件的主要原因。

通过减少TY-9591-D1的产生，TY-9591预计将比奥西替尼更安全，并可按更高的剂量给药，从而提高抗肿瘤疗效及血脑屏障的通过率。临床前研究证实，TY-9591-D1与AZ5104具有相同的化学式、结构及全身分布。

简而言之，TY-9591可以看作是奥希替尼的升级版本，这个升级版本增强了稳定性并减缓了药物降解，从而增加了药物暴露和延长了药物在患者体内的滞留时间。TY-9591旨在保持奥希替尼的疗效，同时减少活性代谢物AZ5104的产生，因此有可能会增加靶向药的治疗效果，而不会导致严重的不良反应。

除了头对头数据更加优越外，TY-9591突破性还体现在填补脑转移治疗空白，即颅内疗效显著提升：TY-9591在颅内客观缓解率（iORR）上显著优于奥希替尼，无论是在全人群还是不同亚组（包括基因分型、颅内病灶个数、ECOG评分等）中均显示出统计学意义和临床意义的明显改善。这意味着对于EGFR突变肺癌脑转移患者，TY-9591能够更有效地控制颅内病灶，减轻脑转移带来的症状，而传统EGFR-TKI对脑部病灶穿透力有限。

此外，若TY-9591获批则有望脑转移患者一线首选，避开与奥希替尼在常规适应症的红海竞争。

事实上，奥希替尼的专利期到2032年以后，但带来最大的冲击并不是me-too甚至me-better的同类药物们，更是来自更前沿的对手。

而看准这一蓝海，全球医药公司都在大显神通，新一代 EGFR-TKI 、抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）、双特异性抗体（Bispecific Antibody, BsAbs）、奥希替尼改良药物等新兴药物遍地开花，只为攻下肺癌脑转移这一空白的“高地”。

2024年，强生的 EGFR-MET 双抗Amivantamab（埃万妥单抗） 在最新的三期临床研究中成功头对头击败了奥希替尼，这可能意味着以EGFR双抗为首的新一代药物即将崛起。

市场投资者在过去常常思考奥希替尼耐药后的机会，如今连作为EGFR-TKI的奥希替尼市场都有可能遭遇新一代疗法的冲击，不仅是埃万妥单抗，更多新型ADC疗法也在冲击这个市场，肺癌领域的格局变天将至。

第一三共的ADC产品U3-1402，在一项针对局部晚期/转移性EGFR突变NSCLC和既往EGFR-TKI治疗后疾病进展的I期剂量递增/扩展试验中，根据脑转移状态对抗肿瘤活性的分析显示，在接受U3-1402 治疗的25名脑转移患者中有8名出现客观反应，其他12名患者病情稳定，DCR为 80%，中位PFS为8.2个月。

在第四代 EGFR-TKI 领域，也有企业披露了其管线在脑转移领域的相关数据。例如红云生物的第四代 EGFR-TKI 管线 H002，被证明在大鼠I-fage给药后可穿过血脑屏障，可能对EGFR 突变NSCLC脑转移肿瘤具有潜在的治疗效益。

2024年9月9日，康方生物在“2024世界肺癌大会”上公布了自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药与帕博利珠单抗单药（即“K药”）的头对头三期临床数据：依沃西单药在中位无进展生存期（mPFS）、风险比（HR）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）上均大幅胜出。值得一提的是，“K药”是史上最好的抗癌药物之一，同时也是当前全球销售额最高的“药王”，依沃西此次能够“单挑”成功，意义重大。

此次TY-9591的对垒，毫无疑问为国产创新药通向全球创新药市场赢下一张漂亮的入场券。

据业内人士估计，若一切顺利，TY-9591有望于2025年获批，并于2025年年底开始商业规模生产，同时有望快速抢占脑转移细分市场，预计2033年中国EGFR-TKI市场规模将超2000亿元。

而前方还有国内第三代EGFR-TKI中豪森药业阿美替尼、艾力斯伏美替尼；此外，贝达药业、倍而达等企业布局四代TKI，强生双抗联用方案已获FDA批准，TY-9591的III期数据还未出炉，未来能否在红海竞争中脱颖而出，兑现市场期待，还需静待时间检验。